2015, Vol. 35
放疗是目前临床常用的肿瘤治疗方法,但由于肿瘤存在辐射抗性,往往影响其疗效[1]。自肿瘤干细胞(cancer stem cell,CSC)学说提出以来,其放疗的抗性已成为肿瘤疗效的重要影响因素。近年来,先后在脑胶质瘤、乳腺癌、肺癌和前列腺癌等多种实体瘤中分选到CSC。这类细胞虽然仅占整个肿瘤细胞的一小部分,但是它们具有自我更新能力和多向分化潜能,是肿瘤发生、扩散和复发等过程中的"起始细胞",也可能是肿瘤治疗失败的根源所在。肿瘤干细胞概念的提出,给传统肿瘤放射治疗学带来了新进展,也带来了新的挑战。理论上讲,CSC属于慢分裂细胞,大部分处于细胞周期的G0期,具有周期长、代谢慢的特点[2],因此,对电离辐射具有天然的耐受性。射线杀死了大多数分化的肿瘤细胞,留下少数CSC成为放疗后复发的根源。通过侧群(side population,SP)细胞获得的结果证实,CSC对低传能线密度(LET)辐射(60Co γ射线,1~10 Gy)有明显的抗性,而对高LET辐射(中子,0.1~4.7 Gy)敏感[3]。
1.乳腺癌干细胞的辐射抗性:大量研究证实,放疗耐受性是CSC的特性之一,乳腺癌干细胞(breast cancer stem cell,BCSC)的存在可能是乳腺癌放疗失败和复发的一个最为重要的原因。放疗后,BCSC比例明显增加[4]。Phillips等[5]将乳腺癌细胞悬浮培养制备乳腺球和贴壁培养,两种培养来源的细胞均制备成单细胞悬液,经2 Gy X射线照射后,乳腺球来源的细胞具有更强的辐射抗性,二者中位存活率相差近20%。
研究者认为,BCSC的放疗抗性均与Notch通路和Wnt-β-catenin-survivin信号的活化[6]、ROS和组蛋白H2AX磷酸化水平降低及DNA损伤检验点激活等密切相关[7]。而且,与分化细胞相比,干细胞基因不稳定,DNA修复能力更为强大,这使干细胞更容易适应环境变化,如在放疗时DNA损伤更小,导致治疗逃逸、抵抗。由此看出,传统的治疗方法仅能杀死肿瘤细胞中的敏感细胞;一旦治疗停止,CSC仍会继续增殖和分化。导致肿瘤的复发或转移,这就是所谓的"蒲公英"现象。因而,抑制或逆转BCSC的放疗耐受是目前BCSC研究的热点。
从乳腺癌患者样品中获取非BCSC,发现电离辐射程序性分化乳腺癌细胞为诱导型BCSC(iBCSC)。这种iBCSC显示增加乳球的形成和肿瘤的生成,并表达同样的干细胞相关的基因,如同未照射的BCSC。因此,电离辐射可诱导分化乳腺癌细胞的BCSC表型,这种机制归因于抗癌治疗中见到的BCSC数量的增加[8]。
研究者应对BCSC辐射抗性作了许多尝试。与HER2-的BCSC比较,对于表达HER2的BCSC(HER2+/CD44+/CD24-/low)细胞,醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)活性、Matrigel侵袭、肿瘤球形成和体内肿瘤发生均增加。通过siRNA或herceptin处理,以抑制HER2,增强侵袭性表型HER2+/CD44+/CD24-/low细胞和辐射抗性明显降低[9]。
FK506结合蛋白样(FK506-binding protein like,FKBPL)及其衍生物(AD-01)具有肿瘤生长抑制作用和CD44依赖的抗血管活性。实验发现,AD-01靶向CD44阳性BCSC株(MCF-7/MDA-231/ZR-75),非常有效地降低乳球的形成和ESA+/CD44+/CD24-或醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)阳性细胞亚群数量以及肿瘤的发生,并抑制BCSC自我更新的能力,其机制是其通过明显降低holoclone数和增加meroclone/paraclone数介导BCSC的分化,以及减少干细胞标志(Nanog、Oct4和Sox2);如与Notch抑制剂DAPT联用,具有累加效应[10]。
对于CSC和非CSC的不同放射敏感性的观察尚有矛盾。研究观察了BCSC样MDA-MB231和MDA-MB453及其对应的非干细胞。BCSC样细胞具有增殖、不分化的肿瘤起始细胞特征。这些细胞受1.25~8.75 Gy γ射线照射,通过克隆形成而制作的细胞存活曲线,CSC样和非干MDA-MB453细胞D0值分别是1.16和1.55 Gy。研究证实,细胞周期状态和抗氧化剂含量可引起不同的放射敏感性,但不同的DNA修复能力可能是放射敏感性最重要的决定性因素。不像非干细胞,CSC样细胞有很小的或无亚致死性损伤修复能力、细胞内低水平ATM和γ-H2AX焦点消除延迟(DNA链断裂修复)。这些结果提示,CSC样细胞的高放射敏感性引起DNA修复能力低,其放射敏感性高于非癌干细胞。另外,虽然几种因子决定癌细胞对电离辐射的反应,但这种差异的放射敏感性主要的内在决定因素是DNA修复能力,尤其是ATM水平,而不是细胞周期状态或抗氧化水平[11]。
2.胶质瘤干细胞的电离辐射抗性:胶质瘤干细胞(glioma stem cell,GSC)具有很强的辐射抗性。Bao等[12]报道,胶质瘤中的CD133+细胞具有辐射抗性,这归因于DNA修复检查点的激活及其细胞相应激酶的抑制。在γ射线照射24~48 h内,诱导CD133+GSC自噬,表达较高水平的自噬相关蛋白LC3、ATG5和ATG12,并轻度降低细胞的活力。自噬抑制剂和沉默ATG5和beclin 1使CD133+细胞对γ射线敏感,明显降低其活力和形成神经球(neurosphere)的能力[13]。
柯金与何杰[14]研究发现,脑胶质瘤细胞系SHG-44和利用CD133筛选的脑GSC经过相同剂量的X射线照射,表现出不同的细胞杀伤效果,GSC凋亡明显低于SHG-44细胞系。电离辐射优先激活DNA损伤检查点,能够富集体内和体外的CD133+ GSC,在异质性癌细胞诱导干细胞样性质的细胞。电离辐射作用于非癌干细胞,增加球形细胞的生成,上调多潜能基因Sox2和Oct3/4 mRNA的表达。敲除Sox2和Oct3/4基因,抑制辐射诱导的球形细胞的生成,降低存活克隆数,可增加细胞的辐射敏感性。提示,电离辐射能够在异质性癌细胞激活CSC通路,产生具有对辐射较高抗性的CSC亚群[15]。
原发的干细胞样胶质瘤细胞(stem-like glioma cell,SLGC)接受照射(甚至达到10 Gy)开始的4 d,未发生凋亡;但在5或10 Gy照射4 d后,其中部分细胞株死亡,伴有无功能p53、有丝分裂灾难和凋亡的发生。SLGC照后早期凋亡的抵抗性与低表达γ-H2AX有关。然而,γ射线照射可诱导SLGC有丝分裂灾难和延迟其细胞死亡[16]。
3.其他肿瘤干细胞的电离辐射抗性
(1)前列腺癌样干细胞:与分化的前列腺癌细胞[TA,α2β1 integrin (hi)/CD133-; CB,α2β1integrin(lo)]比较,前列腺癌样干细胞[SC,α2β1 integrin (hi)/CD133+]受照后,克隆形成效率(colony-forming efficiency,CFE)增加。用HDAC(histone deacetylase)抑制剂Trichostatin A使SC细胞对电离辐射致敏,敏感性增加。SC细胞较TA和CB细胞具有辐射抗性,如在照射前给予Trichostatin A可使辐射抗性的SC细胞致敏[17]。
(2)成神经管细胞瘤干样细胞:成神经管细胞瘤(medulloblastoma,MB)是一种原发性恶性脑瘤,预后不良。来源于MB细胞系Daoy具有CD133/Nestin双阳性的MB细胞(MB-DP)显示癌干样细胞性质,即有化疗和放疗抗性、肿瘤发生及复发的特性。在各种肿瘤中,包括MB,信号转导及转录活化蛋白(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)上调,并调节巢蛋白(nestin)的表达。celecoxib是一种选择性环氧化酶2(cycloxygenase,COX-2)抑制剂,具有潜在降低STAT3磷酸化作用。通过点阵和Western印迹分析MB-DP细胞,证实Janus kinase (JAK)-STAT级联反应和STAT3磷酸化上调;celecoxib能够以剂量依赖的方式抑制MB-DP特性,增强辐射诱导细胞凋亡的作用,并能增强辐射抑制肿瘤发生和协同延长荷瘤小鼠的存活时间[18]。
(3)食管癌干细胞样细胞:通过无血清干细胞培养基培养的食管癌OE-19细胞,应用流式细胞术检测表达CD44食管CSC样细胞。这种细胞接受5、10和15 Gy照射后,存活的干细胞样细胞分别降至77.8%、66.5%和57.5%;当剂量增加至30 Gy,未检测到这种干细胞。因此,CD44可能是这种干细胞的标志[19]。
(4)鼻咽癌干细胞:放疗是鼻咽癌(NPC)最理想的治疗手段,但预后仍不佳。虽然NPC对照射过程反应好,但复发率高,CSC理论解释了这种现象。应用基因组技术证实,原癌基因c-Myc通过CHK1和CHK2检查点激酶转录活性而直接结合到CHK1和CHK2启动子,调节辐射耐受性。c-Myc在由NPC获得的干细胞亚群PKH26+过表达,导致CHK1和CHK2表达的增加,其后DNA损伤检查点反应激活,产生辐射抗性。而且,CHK1和CHK2表达的缺失,在体外和体内PKH26+细胞(c-Myc高表达)的辐射抗性会逆转。这些结果提示,在PKH26+细胞亚群c-Myc-CHK1/CHK2轴在调节DNA损伤检查点反应和干细胞特性的作用;并且,这些实验结果通过抑制c-Myc-CHK1/CHK2通路而逆转辐射抗性,证实其潜在的治疗价值[20]。
4.肿瘤干细胞与非肿瘤干细胞的双向转变:CSC在体外及体内具有分化潜能是其重要的特征之一,其子代细胞也呈现分化特征的表型及其相应标志[21, 22]。例如,肝CSC分化成具有甲胎蛋白(AFP)、细胞因子8(CK8)、CK18、CK7和CK19等肝脏细胞(肝细胞或胆管细胞)分化标志物的癌细胞。另外,肿瘤细胞也可以向CSC转化,Ghisolfi等[23]将肝癌细胞Hu-7和HeG2中的非CSC经4 Gy照射,7 d后发现微球细胞数增加,侧群细胞(SP)增多,SOX-2和OCT-3/4等干细胞性相关因子表达上调,表明电离辐射促进了非CSC向CSC的转化。类似地,Lee等[24]通过用TNF-α也诱导出非CSC向CSC的转化。过去,人们认为CSC是肿瘤中一群特定的细胞,是向非CSC不断分化才促使肿瘤的形成。这样,当用辐射杀伤非CSC的同时,也促使了一部分TSC的生成,而这部分转化而来的CSC又重新形成肿瘤,这种新形成的肿瘤由于之前已经受到照射,具有一定辐射抗性,使新形成的肿瘤对原剂量的辐射敏感性下降。如此,在这此消彼长之间,两者不断打破平衡又形成新的平衡,最终使CSC及其构成的肿瘤辐射抗性越来越高,甚至促进了肿瘤的转移。
一般认为,CSC来源于正常细胞,其信号传导系统和正常细胞之间存在相似性,无大的差别;研究发现参与调控CSC辐射抗性的信号通路包括Wnt/β-catenin通路、Notch通路、JAK/STAT 信号通路和PI3k-mTOR信号通路等[25]。这些信号系统参与CSC的辐射抗性,靶向这些信号系统有望改善辐射抗性。
1.Wnt/β-catenin通路:Wnt信号通路包括经典的Wnt通路和非经典的Wnt通路,前者即Wnt/β-catenin通路,后者包括Wnt/Ca2+通路、通过JNK传导的细胞极性通路以及PKA通路。Wnt通路是CSC中非常重要的通路,对维持细胞自我更新、抑制分化、增殖迁徙、极性和凋亡起到重要的作用[26]。Wnt/β-catenin通路的调控失常是多种类型细胞发生癌变的主要原因之一,β-catenin、APC和Axin1的突变可导致β-catenin异常积累,进入细胞核内激活Wnt/β-catenin通路靶基因的转录,改变细胞迁移能力和细胞极性等,从而诱导肿瘤发生,在多种肿瘤中均能发现其通路的异常激活[27]。Wnt//β-catenin信号通路与肿瘤对微环境的适应性也密切相关,在肿瘤微环境中,由于肿瘤细胞的高度扩增和血管生成不足所导致的缺氧,可拮抗β-catenin/TCF4复合物的形成,抑制转录活性,导致细胞周期阻滞在G1期,同时β-catenin还可以作用于HIF-1α的启动子区域,提高其转录水平,使肿瘤细胞获得在微环境中生存能力和适应乏氧的能力[28]。
Wnt/β-catenin信号通路对调控CSC方面起到关键的作用,在多种CSC中都发现其异常激活。Nicolis[29]发现,在干细胞中,即使不发生Wnt/β-catenin信号通路的突变性激活,β-catenin也常在脑肿瘤细胞中过量表达,表明其通路可能在前体细胞分化产生或维持CSC特性中发挥重要的作用。Woodward等[30]在乳腺癌悬浮培养的微球细胞中发现其具有很强的辐射抗性,与DNA损伤修复能力的增加密切相关,而Wnt/β-catenin信号通路参与了这种DNA修复的调节;将Wnt转基因小鼠来源的和β-catenin转染的两种乳腺细胞经X射线照射后发现,侧群(SP)细胞和BCSC比例增加,且照射后激活的β-catenin在BCSC中选择性高表达,提示Wnt和β-catenin可能调控BCSC的抗辐射能力。Kendziorra等[31]报道,在对放化疗抗性的直肠癌肿瘤细胞中,Wnt转录因子TCF4表达量升高;沉默TCF4后,这种细胞对放射的敏感性增加。这些说明阻滞Wnt/β-catenin信号通路可能是一个增加TSC敏感性的靶点。2.Notch通路:Notch信号是一个在进化过程中高度保守的信号通路,Notch受体为单链跨膜蛋白,其C末端裂解产物在S3位点被γ-secreatase蛋白酶复合体作用后释放,并活化而形式NICD,进入细胞核发挥作用。Notch信号通路通过调控细胞的分化、增殖和凋亡,影响正常组织和细胞的生长、发育,因此,也是肿瘤发生非常关键的环节。在很多组织肿瘤的发生过程中,均出现Notch信号通路的异常,在前列腺癌、乳腺癌和子宫颈癌等多种肿瘤细胞及其衍生的细胞系中,均存在Notch受体及配体的异常表达,说明肿瘤的发生和发展与Notch信号通路的异常关系密切。
Dontu等[32]发现,乳腺干细胞中4种Notch受体的表达均为分化细胞的2~4倍,随着细胞的分化而表达下调,Notch信号的激动剂使原代乳腺干细胞球的体积明显增加;相反,加入Notch4抗体则明显变小,甚至完全阻断了两代细胞的生长[33]。Zhang等[34]报道,神经胶质瘤SHG44细胞中Notch1的过表达能促进SHG44细胞的生长;当存在生长因子时,还能增加神经球的形成,并表达巢蛋白。研究提示,Notch信号在人神经系统CSC形成中具有潜在的作用。另外,Notch信号通路促进增殖和抑制凋亡的分子机制主要涉及激活PI3K/Akt[35]和NF-κB[36]通路以及下调肿瘤抑制基因p53的表达等。CD44+/CD24-/low的乳腺癌起始细胞受照,Notch活性增高[11]。Fan等[37]用γ-分泌酶抑制剂后,可抑制CD133+细胞的增长。Wang等[38]发现,脑胶质瘤和乳腺癌是辐射抗拒的肿瘤,Notch通路是其中重要的信号通路;通过γ-分泌酶抑制剂(γ-secretase inhibitor,GSI)抑制Notch通路后,胶质瘤细胞具有很高的放射敏感性,并且能够增强辐射诱导的GSC死亡和克隆源活性,而对非胶质瘤细胞无此特性。另外,GSI不能改变胶质瘤辐射后的DNA损伤效应。Takebe等[39]认为,靶向Wnt、Notch和Hh信号通路的药物研究对肿瘤治疗具有可观的前景。电离辐射损伤GSC后,大多可能由于其延长细胞周期,降低FancD2(一种Fanconi贫血通路的重要参与者,当复制叉停顿在DNA损伤部位被诱导)活性,抑制肿瘤的存活[40]。
3. JAK/STAT通路:JAK/STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路,广泛参与细胞的增殖、分化、凋亡、炎症及肿瘤等多种病理生理过程,并对机体产生重要影响作用的信号转导途径[41]。JAK/STAT信号通路主要由3个成分组成,即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT组成。在肿瘤的生长中,具有内在酪氨酸激酶活性的生长因子受体,如表皮生长因子受体(EGFR)和血小板源性生长因子受体(PDGFR)等可直接磷酸化STAT3蛋白,促进抗凋亡基因(如Bcl-2等)的转录,维持肿瘤的生长。JAK/STAT信号通路在TSC的干性维持和辐射抗性中具有重要作用。Hsu等[42]从非小细胞肺癌(NSCLC)中分离得到的CD133+细胞是辐射抗性的细胞,表达OCT-4高于CD133-细胞,具有更高水平的磷酸化STAT3(pSTAT3);给予STAT3的阻滞剂葫芦素Ⅰ,CD133+细胞中pSTAT3水平降低,干性减少,凋亡增加。在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)研究中[43],用葫芦素Ⅰ阻滞STAT3,也有效降低CD44+/ALDH1+细胞对辐射的抗拒性。
4. PI3K-mTOR通路:PI3K-mTOR信号通路即哺乳动物细胞雷帕霉素靶位点(mamalian target of rapamycin)通路,在细胞的生长、分化和凋亡等方面都发挥着重要作用。由于营养缺乏或生长因子剥夺,细胞的mTOR信号会受到抑制而发生自噬;可以负性调节自噬[44],即自噬抑制剂3-MA可通过抑制PI3KⅢ的活性抑制自噬。mTOR主要通过2种机制抑制自噬:mTOR可级联信号传导,通过下游因子调控mRNA的转录和翻译;另外,mTOR能够作用于自噬相关蛋白,抑制自噬体的形成[45]。PI3K激活后可磷酸化下游分子Akt,激活后的磷酸化Akt蛋白再进入细胞质中或者胞核内,将磷酸化一系列底物,进而发挥促进细胞增殖、抗凋亡及放化疗耐受等作用[46]。此外,PI3K 还可激活mTOR,抑制细胞自噬和凋亡,增强辐射抗性[47]。Zhan等[48]将经8 Gy照射的CD24-/CD44+和CD24+/CD44+ MCF-7细胞对比,发现前者Akt1、Akt2蛋白和mRNA水平明显增加,提示PI3K/Akt/mTOR通路在TSC辐射抗性中发挥作用。
AZD2014是mTORC1/2的抑制剂,对神经胶质瘤干细胞样细胞(GBM sten-like cell,GSC)的辐射敏感性发生作用。GSC 用AZD2014处理后,可抑制mTORC1和2的活性;在细胞受照前1 h,将AZD2014加到培养基,可增加CD133+和CD15+ GSC细胞株的放射敏感性。AZD2014处理的细胞对γH2AX焦点的最初水平无影响,电离辐射对其消失具有明显的延迟效应。AZD2014与电离辐射联合作用,可延长荷原位异种移植GSC肿瘤小鼠的存活时间。这些结果提示,AZD2014具有增强体内和体外GSC的放射敏感性,而其效应涉及DNA修复的抑制作用。因此,mTORC1/2的抑制剂AZD2014可能是一种GBM治疗的放射增敏剂[49]。
随着CSC在各种肿瘤中不断被分选出来,越来越多的研究证明CSC在肿瘤的发生、发展中起着重要的作用。因此,靶向CSC,肿瘤辐射抵抗性可能被克服,从而根治恶性肿瘤。将CSC作为提高放射治疗疗效的切入点,针对其放射生物学行为制定相应的对策,有助于提高放射治疗的疗效,最终使患者获得临床受益。但是,如何靶向杀伤肿瘤干细胞而不影响正常干细胞活性,还需要进一步探索。
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