宫颈癌是中国女性最常见的妇科恶性肿瘤,严重威胁女性生命和健康,我国年发病约10~15万人。放射治疗不仅是Ⅱ_b期以上中晚期宫颈癌的首选治疗方式,也是术后有不良预后因素宫颈癌的重要辅助治疗手段。近年来,调强放疗越来越多地应用于宫颈癌的治疗中,与常规二维放疗、三维适形放疗相比,其具有更好的适形性和理想的剂量分布,并显著降低了胃肠道和血液系统的不良反应。但是,调强放疗在降低不良反应的同时,治疗效果与否需要有大样本长期生存的对照研究,至今少见报道。有学者认为宫颈癌治疗中器官生理运动幅度较大、肿瘤退缩快,造成靶区和毗邻器官的位移、摆位误差大等原因,可能导致实际受照剂量发生较大变化。因此,提出在宫颈癌的治疗中应谨慎应用调强放疗^[1]。自适应放疗(adaptive radiotherapy,ART)是在调强放疗基础上发展而来的新技术,其目的是提高肿瘤放疗的精准性,实现对肿瘤靶区高剂量照射,最大限度地减少周围正常组织受高剂量照射的可能性,从而使调强放疗的优势得以发挥。

1993年,Mackie等^[2]从理论上首次提出了在放疗过程中利用CT影像及其剂量重建来监控和验证患者的计划执行情况,从而修正患者后续分次治疗的设想。1997年Yan等^[3]提出了ART的概念,将其看作一个闭合的环路系统,利用治疗时获取的图像数据、剂量及其他信号作为反馈,继而对治疗计划进行修正,以改进治疗。根据实现方式的不同,可分为离线ART和在线ART^{[4, 5, 6]}。离线ART是指根据患者最初数次治疗的解剖影像,测量摆位误差或内靶区间距,进而调整靶区的外扩范围,或是根据患者解剖结构与累积受照剂量的改变,修改放疗计划,以指导后续分次的治疗。在线ART是根据每次治疗前获取的患者影像,在线修改放疗计划,并按照新计划实施当次治疗。

宫颈癌调强放疗较常规放疗照射范围明显缩小,更易受到肿瘤退缩与位移、靶区与邻近器官位置和体积变化以及摆位误差的影响,因而ART的应用极为必要。

1. 肿物退缩与位移:98%的宫颈癌为鳞癌,对放射线敏感,肿瘤退缩较快。文献显示经40~50 Gy放疗,肿物可缩小50%~80%^{[7, 8, 9, 10]}。肿瘤退缩后,危及器官(organ at risk,OAR)进入照射区域的体积增加,势必引起受照剂量增加。放疗分次间和分次内宫颈肿物位移也明显^[11],宫颈左右、头脚、前后方向的中位位移分别为10、8、16 mm,最大位移则分别高达24、36、23 mm,可能造成宫颈肿物的漏照^{[11, 12, 13, 14]}。

2. 靶区位置及体积变化:根据美国肿瘤放射治疗协作组织(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)和日本临床肿瘤学会调强放疗靶区勾画推荐,宫颈癌根治性放疗的靶区CTV的范围包括宫颈、子宫、宫旁、部分阴道和盆腔淋巴引流区^{[15, 16]}。子宫位于盆腔中部,受膀胱、直肠充盈程度与宫颈移动的影响,位移明显大于宫颈,易发生漏照,且不同患者的分次间和分次内位置与体积也存在差异^[11]。van de Bunt等^[17]和Tyagi等^[18]在治疗前、后,对14例患者进行MRI扫描,结果显示CTV体积降低了18%^[17],每日锥形束CT(cone beam CT,CBCT)观察CTV体积降低了20%^[18]。因此,部分学者认为对于宫颈癌患者的根治性放疗,随着宫颈肿物的较快退缩,CTV亦相应缩小,如果不进行ART,CTV照射范围内的器官结构发生变化,而增加正常组织的受照剂量。术后患者的肌肉组织、膀胱、直肠充盈状态与根治性患者有所不同,Ma等^[19]利用每日螺旋断层CT(megavoltage CT,MVCT)观察了11名术后阴道残端顶部植入金属患者的阴道残端的位移变化,在分次治疗间阴道残端的位置变化,相较于定位CT平均位移为16.2 mm,最大位移为34.5 mm,轴位、头脚方向平均位移分别为(12.9±6.7)mm、(10.3±7.6)mm。这些组织的位移虽较宫颈有所降低,但数值上仍较大。

3. 邻近器官位置及体积变化:膀胱、直肠充盈状态的变化会引起宫颈肿物和子宫的平移、旋转与形变。Buchali等^[20]在膀胱、直肠不同充盈状态下对宫颈、子宫位移的影响进行了对比。首先膀胱、直肠排空后行CT扫描,然后用盐水人工充盈后再次进行扫描,发现膀胱充盈下较空虚状态的宫颈头脚方向平均移动了4 mm,子宫头脚、前后方向分别平均移动了7、4 mm。Tyagi等^[18]将10名患者的定位CT与分次治疗前、间的CBCT比较发现,膀胱和直肠体积变化高达-361~427 cm³、-228~91 cm³,膀胱和直肠体积增加分别会引起CTV质心向上及向后、上方向移动。然而即使嘱患者充盈膀胱,由于患者对膀胱充盈状态感受不一致以及放疗期间膀胱功能受到一定损伤,膀胱体积与位移变化仍较大。膀胱与CTV呈凹形结构,当膀胱处于较大体积状态时,进入治疗区及治疗区外的体积均增加,因而,膀胱体积与其V₄₅的相关性具有不确定性。当膀胱体积缩小时,其位置变化较小可能会带来较大V₄₅的改变,可能引起CTV质心前移,V₉₅的下降^[21]。因此,建议患者在定位和分次治疗前适当充盈膀胱使体积处于较大状态。为降低膀胱不同充盈程度对治疗的影响,Jhingran等^[22]建议患者定位前分别在充盈和排空膀胱状态下进行扫描,融合两组图像得出内靶区,但该方案未考虑直肠运动的影响,其在治疗中的获益仍有待进一步研究。 直肠周围有内、外括约肌围绕,后方为骶尾骨,与膀胱相比,体积与位移变化较小。但由于后方骶尾骨的存在,当直肠体积增加时,以进入治疗区的直肠体积增加为主,引起直肠V₄₅的上升^[23]。提示排空直肠对保护直肠有利。但是各研究的直肠体积增加对靶区位移影响的报道不一,Tyagi等^[18]报道直肠体积增加会引起CTV质心向后、上方向位移的变化;van de Bunt等^[17]认为直肠体积增加会引起GTV、CTV前移以及CTV的轻微上移。

4. 摆位误差:尽管患者定位时采用皮肤标记、真空垫或体膜等不同辅助摆位装置,但实际分次治疗中由于小肠、膀胱及直肠等的充盈状态、皮肤牵拉程度的不同导致留置在皮肤上的定位点发生偏移等原因,相对于头颈部等部位较固定的区域,摆位误差亦可达数毫米甚至更大^{[24, 25]}。 综上所述,肿物退缩、靶区与邻近器官位置与体积的变化、摆位误差不仅造成靶区照射范围及剂量的变化——漏照,也会引起OAR的靶区照射范围及剂量的变化——过量照射,因而ART的介入极为必要。

1. 校正摆位误差:ART包括任何通过反馈信息来引导调节放疗过程的方式。图像引导放疗是ART的初级阶段,目前有多种图像引导设备,如磁共振、超声、CBCT^[26]、兆伏级螺旋CT(MVCT)^[27]等,可采集患者分次治疗间的二维或三维影像信息,通过与参考图像比较,确定摆位误差,并在线给予校正以保证治疗的精度^{[28, 29, 30]}。身体外轮廓对摆位误差也有很大影响,肥胖者比非肥胖者,盆腔放疗时摆位误差大,研究显示每日图像引导分别能够降低分次中PTV的漏照,其中,肥胖者为33%、非肥胖者为16%^[30]。

2. 缩小靶区的外扩边界 IMRT技术的边界:因宫颈癌治疗中靶区位移明显,传统的二维放疗采用全盆腔箱式照射,正常组织与靶区受到相同剂量的照射。调强放疗外扩边界过小,可能会造成靶区漏照;外扩边界过大,则会引起OAR的过量照射,降低调强放疗的优势,因此,确定合适的外扩边界极为重要。Collen等^[31]的研究显示,为使靶区覆盖率达95%,宫颈需向前、后、左、右、头和脚方向分别外扩17、12、9、8、15和9 mm,而子宫则需分别外扩19、19、13、13、20和19 mm。靶区外扩范围的增大必会引起邻近正常器官受照剂量的提高。Khan等^[32]认为缩小靶区体积,降低邻近器官的照射,在靶区不同层面分析了最小外扩范围,结果显示CTV向上、左、右外扩1~3 mm,膀胱、直肠层面外扩5~10 mm,子宫层面外扩10~14 mm,亦可使CTV覆盖率达95%,同时使计划靶区体积降低了30%。 IGRT技术的边界:由于计划边缘剂量及治疗分次间的器官运动对实际剂量分布的影响,靶区覆盖情况不能代表靶区实际受照剂量。Lim等^[33]利用离线每周MRI模拟评估了20例宫颈癌患者的不同外放边界的靶区体积与受照剂量,均匀外放5 mm与向下外放10 mm、余方向外扩20 mm时相比,GTV D₉₈由5 017 cGy降至4 987 cGy,pCTV D₉₈由4 920 cGy降至4 865 cGy,但是所有患者的GTV均接受95%处方剂量以上的照射,仅有1例患者的CTV接受不足95%处方剂量照射,膀胱、乙状结肠、直肠的受照剂量却明显降低。因而,认为在使用图像引导的条件下,外扩边界5 mm可能是合适的。 自适应再计划的外扩边界:Stewart等^[34]对33例患者采用3 mm的外扩边界,一组治疗期间不再重新计划,一组每周重新进行一次计划。不重做计划组有3%的患者GTV D₉₈受照不足95%的处方剂量,27%的患者CTV D₉₈受照不足95%的处方剂量,重新计划后,所有患者CTV D₉₈受照高于95%的处方剂量,OAR的受照剂量与不重做计划组无差异。因此,自适应再计划可能能够进一步降低外扩边界。 个体化自适应的外扩边界:Bondar等^[35]在每位患者放疗前排空和充盈膀胱的CT图像建立了宫颈、子宫的运动模型并形成了个体化的内靶区,比较内靶区的个体化非自适应方案、根据分次治疗前膀胱体积大小,再次调整内靶区的个体化自适应方案与群体摆位误差的方案之间的差异。与后者相比,个体化非自适应方案使CTV-PTV体积减小了48%,PTV内膀胱和直肠体积降低了5%~45%和26%~74%,采用个体化自适应方案还可将CTV-PTV体积再减小4~96 ml,PTV内膀胱和直肠体积再降低0%~10%和-1%~9%。

1. 形变配准:宫颈癌放疗中,肿瘤退缩、靶区与OAR位置与体积变化明显,目前可利用分次间CBCT、MVCT等获得分次治疗时的实际受照剂量,但无法实现单次实际剂量的叠加,需要借助形变配准技术来实现总受照剂量^[36]。现该技术较多应用在头颈部肿瘤和前列腺癌等位置变化相对较小的肿瘤中,而在宫颈癌中的实践较少。如何客观评价形变配准算法的准确度、精确度,也是亟待解决的问题。近期,有学者提出通过比较形变配准推衍形成的勾画轮廓与人工勾画轮廓比较评价其准确性^[37],或是利用数学模型反向验证^[38],部分学者利用形变模体验证^[39]。但是何种方法更优仍无定论。

2. 图像分辨率:目前图像引导通常采用CBCT或MVCT图像,其对软组织的分辨率有限,为靶区的准确勾画与图像配准带来了困难。在线MR图像引导能够提供清晰的软组织图像^[40],但尚未在临床上普及应用,其带来的获益还需进一步评估。

3. 在线ART速度:在线ART可实时修改放疗计划,并按照新计划实施当次治疗,同时修正了系统误差和随机误差,使放疗过程更加精确,但是实施的步骤较为复杂,需要在已获取的图像上进行轮廓勾画、形变配准及再计划,这些步骤需在短时间内完成。因而在线ART的速度限制了其在临床的应用。多位学者将具有强大快速并行处理能力的图形处理单元(GPU)应用于在线ART的计算过程,显示出巨大潜力,未来可用于临床应用^{[41, 42, 43]}。五、总结与展望 ART能够降低宫颈癌调强放疗中摆位误差、肿瘤退缩、器官运动等因素的影响,提高治疗的准确性与精确性。然而,临床应用中仍存在一些问题,如图像分辨率不高、形变配准准确度的验证不完善、ART实施的速度较慢等,均限制了ART在临床的普及应用。但是随着在线MR图像引导的引入、CBCT/MVCT图像分辨率的提高、形变配准技术的完善,ART速度的提高以及其他技术的不断进步,ART将获得更加广泛的应用,可进一步提高治疗的准确性,同时降低危及器官的受照剂量。