急性放射性黏膜炎是指在肿瘤放疗过程中发生于口腔、口咽、喉部、食管以及胃肠道的急性黏膜损伤。临床症状主要表现为吞咽困难和疼痛、恶心、呕吐、腹痛及腹泻等。研究发现,头颈部肿瘤放疗患者口腔黏膜炎的发生率为91%,接受同步放化疗者发生率高达100%^{[1- 2]}。急性放射性黏膜炎不仅影响患者营养摄入,显著降低生活质量,而且严重的黏膜炎常限制放疗剂量进一步提高,导致肿瘤局部控制率降低,影响患者预后。因此,放射性黏膜炎越来越得到国内外专家的关注。但国内治疗放射性黏膜炎的高质量研究及文献较少,缺乏循证医学证据,治疗具有很大主观性。癌症支持治疗多国协会(Multinational Association of Supportive Care in Cancer,MASCC)/国际口腔肿瘤学会(International Society of Oral Oncology,ISOO)基于大量临床试验从循证医学角度制定了黏膜炎临床实践指南,并于2014年5月在Cancer杂志进行第3次指南更新^[3]。虽然治疗急性放射性黏膜炎取得了一定进展,但目前仍缺乏理想的治疗方案。本文就治疗急性放射性黏膜炎相关文献进行简要综述。

1. 急性放射性口腔黏膜炎:急性放射性口腔黏膜炎(acute radiation-induced oral mucositis,AOM)是头颈部肿瘤放疗最严重的急性非血液学不良反应。放射性口腔黏膜炎发生机制非常复杂,Sonis^[4]研究认为整个过程中涉及到放射线的直接作用、氧化应激、转录因子及促炎性因子的激活、病原微生物的繁殖感染等。复方氯己定含漱液(口泰)是临床常用治疗口腔黏膜炎的复方制剂,但其疗效尚不明确。Foote等^[5]研究结果显示口泰未能减轻口腔黏膜炎。近期的一项研究对比0.12%氯己定、1%聚乙烯吡咯酮碘、盐/碳酸氢钠及白开水(对照组)后发现,3个试验组均能降低中位口腔黏膜炎评分^[6]。鉴于各种临床试验结果不一致,MASCC/ISOO指南建议在头颈部肿瘤放疗成年患者中不使用氯己定漱口液预防放射性口腔黏膜炎^[7]。

应用非甾体抗炎药是治疗口腔黏膜炎的常用方法。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验结果发现,累积照射50Gy时应用苄达明组比未应用组有更低的黏膜红斑和溃疡发生率^[8]。Kazemian等^[9]研究发现,应用苄达明3级以上口腔黏膜炎明显少于安慰剂组。在Roopashri等^[10]研究中,苄达明漱口水不仅能够延缓黏膜炎进展时间,而且可以减少黏膜炎导致的疼痛等症状。因此MASCC/ISOO指南推荐,在接受中等剂量放疗(≤ 50 Gy)不伴同步化疗的患者中,可应用苄达明漱口水预防放射性口腔黏膜炎^[3]。最新一项有关苄达明防治头颈部肿瘤放疗(≥ 50 Gy)放射性口腔黏膜炎的随机、双盲、安慰剂对照试验^[11]发现,治疗4周末平均黏膜炎评分治疗组明显低于安慰剂对照组。大量临床前研究及临床研究表明,使用抗炎药可能是减少口腔黏膜炎的一种非常有潜力的方法。但有关非甾体抗炎药如塞来昔布的研究却未能取得预期临床效果。临床前研究表明塞来昔布对口腔黏膜炎发病率及持续时间无影响^[12]。最近的一项研究发现,放疗至50 Gy及整个放疗过程中试验组和对照组平均口腔黏膜炎评价量表评分均无统计学差异^[13]。因此,放疗期间应用COX-2抑制剂塞来昔布并不能减轻口腔黏膜炎的程度。

重组人表皮生长因子(rhEGF)是类表皮生长因子(EGF)大家族的一个成员,具有EGF活性,可刺激上皮细胞及内皮细胞增生,促进黏膜修复。其在放射性黏膜炎的疗效得到多项研究的证实^{[14, 15, 16, 17]}。李素艳等^[18]通过对120例患者随机分组研究后发现,预防性应用金因肽可延缓放射性黏膜炎的发生,预防用药及治疗用药均可降低Ⅲ~Ⅳ级黏膜炎的发生率。Wu等^[19]开展的随机、双盲、安慰剂对照临床试验,结果表明头颈部肿瘤患者放疗期间使用rhEGF喷雾剂可能潜在获益。rhEGF用于治疗口腔黏膜炎的临床效果得到多项临床研究的证实,因此,临床推荐应用rhEGF制剂防治放射性口腔黏膜炎。但临床常规应用尚需大样本前瞻性临床研究验证。其他细胞因子如集落刺激因子(GM-CSF)、生长因子如角化细胞生长因子帕利夫明目前均无充分数据支持用于预防或治疗口腔黏膜炎^[20]。

药物防治放射性口腔黏膜炎效果有限,临床实践中,物理疗法如低能量氦/氖(He/Ne)激光得到关注和使用。Arora等^[21]评价氦／氖激光在口腔癌患者放疗致口腔黏膜炎中的疗效后指出,放疗期间预防性应用低剂量激光(LLLT)可以减轻口腔黏膜炎的严重程度。MASCC/ISOO指南根据多项临床研究建议在不伴同步化疗的头颈部肿瘤放疗患者中应用波长为632 nm的LLLT预防口腔黏膜炎^[22]。Fekrazad和Chiniforush^[23]总结LLLT在防治放射性口腔黏膜炎的相关研究后指出其作为一种非侵入性治疗方式具有一定的优势。但是,由于激光只对直接照射的黏膜发挥作用,对不能直接照射的部位如口咽、喉部和食管没有修复作用。

2. 放射性食管炎:放射性食管炎常发生于肺癌及纵隔等胸部恶性肿瘤放疗中或放疗后,或间接发生于口咽部恶性肿瘤的放疗。放射线对食管上皮的直接损伤和吞咽食物等机械刺激是造成放射性食管炎的两大主要因素。此外,黏膜完整性的中断易并发细菌感染,加重食管损伤。急性放射性食管炎典型症状为咽下疼痛或胸骨后疼痛,临床常见为恶心、呕吐、胸痛等症状。

目前治疗急性放射性食管炎多是对症支持治疗:包括改变饮食,应用局部麻醉药(利多卡因),镇痛药,抗酸药和促胃肠动力剂,及抗细菌/真菌感染治疗。如临床应用以利多卡因、制霉菌素、糖皮质激素及庆大霉素为基础的混合液,通过其抗菌、消炎、镇痛作用缓解患者症状。预防急性放射性食管炎的药物较少。氨磷汀是MASCC/ISOO指南唯一推荐用于预防非小细胞肺癌(NSCLC)同步放化疗和放疗所致食管炎的药物^[3]。虽然RTOG 98-01试验表明在接受超分割放疗和化疗的患者中氨磷汀没有显著降低3级以上食管炎,但患者自我评价较高^[24]。最近一项Meta分析显示氨磷汀可以降低局部晚期NSCLC放射性食管炎的发生率,且不降低放疗的近期疗效^[25]。氨磷汀因价格较高,临床应用受到一定限制。

中药在防治急性放射性食管炎方面有很多研究^[26],中国中医认为放射线属火热毒邪,侵犯肺腑致淤血内阻,故中医中药治疗急性放射性食管炎多采用清热解毒、养阴生津等方法,但临床应用仍缺乏循证医学证据。

3. 放射性胃肠炎:放射性胃肠黏膜炎是放射性胃炎及放射性肠炎合称。因上腹部肿瘤较少应用放疗,故有关胃的放射性损伤和治疗研究报道较少。其治疗可采用内镜、激素、外科手术及其他治疗^[27]。总体治疗方向大多与放射性肠炎治疗相同。

放射性肠炎(radiation enteritis,RE)是盆腔、腹腔及腹膜后恶性肿瘤经放射治疗引起的肠道并发症。因可累及小肠、结肠和直肠,故又称为放射性小肠、结肠、直肠炎。临床分为急性放射性肠炎和慢性放射性肠炎。现代研究认为肠上皮细胞、毛细血管内皮细胞及肠道内细菌之间复杂的相互作用为放射性肠炎发病基础。急性期症状可开始于放疗后数小时或几天内,主要表现为恶心、呕吐、腹泻及黏液便,一般数周内症状可缓解。治疗急性放射性肠炎方法及药物种类众多,主要包括药物治疗、物理疗法、手术治疗及内镜下治疗。

益生菌类能够有效缓解急性放射性肠炎患者的腹泻症状,因此,在临床实践中得到较多应用^[28]。Spyropoulos等^[29]研究认为益生菌可能是通过产生某些抗氧化酶或提高抗氧化物质含量,如超氧化物歧化酶(SOD)、还原型谷胱甘肽(GSH)等,增强肠道黏膜抗自由基损伤的能力,从而进一步缓解患者临床症状。一项随机、双盲试验表明,接受益生菌治疗患者腹泻症状明显轻于对照组患者^[30]。因此,建议在临床实践中应用益生菌预防放化疗导致的腹泻。

氨磷汀是一种广谱放射防护剂,也应用于放射性肠炎。研究发现,当静脉注射氨磷汀剂量≥340 mg/m²时,急性放射性毒性氨磷汀联合放疗组明显低于单纯放疗组,而且晚期黏膜炎也显著低于单纯放疗组^[31]。Koukourakis等^[32] 研究也表明,更高剂量的氨磷汀可以更好地保护盆腔组织,且氨磷汀不良反应可以耐受。故指南推荐静脉注射氨磷汀(剂量≥ 340 mg/m²)预防放射性直肠炎^[3]。

硫糖铝作为一种黏膜防护剂应用于胃肠道损伤防护中,但是美国中北部肿瘤治疗组一项随机对照试验结果发现口服硫糖铝对比安慰剂组,未能降低黏膜炎发生率,反而增加了腹泻发生率,而且胃肠道反应也更重^[33]。其后一项多中心双盲试验则发现口服硫糖铝组患者腹泻与安慰剂组无显著差异,但是硫糖铝增加了直肠出血率^[34]。因此,MASCC/ISOO指出硫糖铝不用于治疗实体瘤放疗患者的胃肠道黏膜炎。但Kochhar等^[35]观察26例经容积性药物、柳氮磺砒啶和类固醇治疗失败的慢性放射性结肠炎出血患者,发现所有患者在应用硫糖铝灌肠4周之后直肠出血严重程度降低。因此MASCC/ISOO指南同时指出,在慢性放射性直肠炎直肠出血患者中可使用硫糖铝灌肠。综上所述,虽然硫糖铝在放射性黏膜炎方面应用低于预期,但仍有其临床应用价值。

高压氧疗法(hyperbaric oxygen therapy,HBOT)通过促进血管再生减少肠道组织缺氧缺血性损伤,对放射性胃肠炎有一定的治疗作用。一项随机对照试验结果表明,HBOT组患者在完成治疗后黏膜愈合率显著高于虚假治疗组,但完全愈合率两组间差异无统计学意义^[36]。另一项随机对照试验则表明在6个月的随访期内,HBOT组对比单纯对症治疗组可明显降低放射性直肠炎发病率^[37]。一项前瞻性队列研究也表明,应用HBOT后89%(24/27)患者放射性直肠炎症状减轻^[38]。但是高压氧治疗受患者一般状况、仪器设备及医院等级等限制,难以大范围推广临床应用。

放射线损伤肠道黏膜,使受累黏膜糜烂,逐渐形成溃疡,甚至穿孔,肠壁增厚挛缩,形成梗阻。手术治疗多用于缓解慢性放射性肠炎中出现的急性症状,较少用于急性放射性肠炎。研究认为,对肠道狭窄、瘘管形成、肠道穿孔或梗阻患者,最好的治疗方法是采用手术治疗,但手术并发症较多,特别是吻合口瘘,高达60%患者需二次手术,故对高风险患者最好是采用药物疗法或内镜治疗,但对药物治疗失败的患者,手术治疗仍然是安全可行的^{[39, 40]}。

内镜治疗是放射性肠炎治疗手段之一。治疗方法多种多样,如加热器探针、双极电凝法、氩等离子体凝固疗法、局部应用甲醛和内镜下切除,以及冷冻疗法等^[41]。内镜治疗多用于治疗直肠黏膜出血。氩等离子体凝固疗法(APC)是近年来时兴的安全有效且相对经济的内镜下治疗方式,其通过非接触电凝技术达到止血目的。研究发现经过2个周期的APC治疗后所有患者直肠出血情况均得到有效控制,且没有增加其他直肠肛门不适症状^[42]。对小范围活动性出血,APC 可达到即刻止血目的。但是对病变范围较广的畸形毛细血管出血,APC会先损伤正常肠道黏膜,然后才会破坏毛细血管,因此,常会导致巨大肠道溃疡的形成,且技术操作难度大,术中易出血,需要有经验的内镜医生完成。目前APC临床应用尚缺乏足够的对照试验证据。

急性放射性黏膜炎是放射治疗中不可避免的并发症。应充分合理利用各种方法治疗急性放射性黏膜炎,提高患者生活质量及治疗依从性,保证放疗计划的顺利执行,提高肿瘤控制率,改善预后。目前治疗急性放射性黏膜炎尚无统一的标准治疗方案,大多仍是以对症支持治疗为主。氨磷汀可广泛用于急性放射性黏膜炎中。在急性放射性口腔黏膜炎中,可以应用重组人表皮生长因子及部分物理疗法,急性放射性食管炎临床仍是以镇痛、抗炎治疗为主,多应用各种混合液对症治疗。急性放射性肠炎则可以应用益生菌类、高压氧及内镜下治疗。随着新药物研发、新技术开展,相信放射性黏膜损伤治疗会越来越好。目前来说,如何有效降低急性放射性黏膜炎发病率,缓解患者临床症状,降低严重并发症发生率等问题,仍有待于更深层次的探索。