放疗或联合化放疗是鼻咽癌的标准治疗方法。接受放射治疗的患者中,有80%~100%出现了放射性口腔黏膜炎^[1]。射线损伤口腔黏膜,造成口腔黏膜充血、水肿、糜烂、溃疡等,严重影响患者的生活质量,进而影响放疗的实施和完成。较高放射剂量显示出更好的临床疗效^[2],而预防口腔炎的发生、发展,提高患者对高剂量射线的耐受对于鼻咽癌的治疗疗效至关重要。本研究采用加减凉膈散防治放射性口腔黏膜炎取得较好效果,现报道如下。 一、资料与方法

1.纳入及剔除标准:入组所有病例均经病理证实;卡氏评分≥70分;首程连续放疗患者;既往无口腔溃疡及唾液腺疾病史。排除下颌腺有病变者;放疗期间服用过其他治疗口腔炎药物的患者;放疗期间应用过糖皮质激素类药物的患者;具有心、肺、肝、肾、造血系统功能障碍的患者。

2.临床资料:本研究共纳入2013年1月至2014年1月天津医科大学附属肿瘤医院门诊和住院的头颈部肿瘤患者42例。运用随机数字表法分组为治疗组20例与对照组22例。两组患者年龄、性别、分期、病理类型、卡氏评分差异均无统计学意义,见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 两组鼻咽癌患者基本情况比较(例)

表 1 两组鼻咽癌患者基本情况比较(例)

3. 治疗方法:所有入组患者均需要接受同步放化疗,化疗方案为顺铂80~100 mg/m²,第1、22、43天;放疗总剂量为70 Gy(2.12 Gy/次,共33次,每周5次)。放疗后复查靶区残存病灶,可增加放疗剂量。治疗组于放疗第1天起至放疗结束,给予患者加减凉膈散:大黄3 g,炙甘草6 g,薄荷6 g,黄芩10 g,连翘10 g,玄参10 g,麦冬20 g,赤芍10 g,地龙10 g,水煎两次合并约400 ml,每日早晚各1次,每次200 ml。对照组于放疗第1天起至放疗结束,口服维生素B₁₂片25 μg每天2次^[3]。

4. 样本量计算:采用NCSS-PASS 11.0.7计算样本量,Power(1-β)=0.84,α=0.05,P1(处理组频率)=0.9,P2(对照组频率)=0.6,取得目标病例数为36例,采用随机对照试验研究,按脱落10%计算,试验组需入组20例。实际入组情况:治疗组20例、对照组22例。

5. 观察指标

(1)可视分析标尺法(visual analogue scale,VAS)^[4]评分:患者按照主观感觉在长100 mm的可视分析标尺上记录对口腔疼痛、咀嚼和吞咽能力、睡眠等问题进行评分,标尺右端(标识为100)表示消极症状,如很痛、很不舒服或很困难;标尺左端(标识为0)表示积极症状,如不干、舒服或流利等。根据症状的程度在标尺上标出位置。

(2)口腔黏膜急性放射反应观察:采用美国放射治疗协作组(RTOG)评分法^[5]:评价口腔黏膜急性放射反应:0级为无变化;1级为充血、可有轻度疼痛,无需止痛药;2级为片状黏膜炎或有炎性血清分泌物,或有中度疼痛,需镇痛药;3级为融合的纤维性黏膜炎,可伴重度疼痛,需麻醉药;4级为溃疡、出血、坏死。

两组均在放疗前1 d应用此两种评分方法做好记录,在放疗开始的第7、14、21、28、35、46天分别应用此评分方法记录患者分数,对两组分数结果进行比较。

(3)两组患者放疗前后体重变化:两组患者分别在放疗前1 d,以及放疗结束后将两组体重结果进行比较。

6. 统计学处理:结果用x±s 表示。数据用SPSS 13.0统计软件包进行处理,计数资料采用χ²检验,计量资料采用t检验(组间比较应用独立样本t检验,组内治疗前后比较采用配对样本t检验),等级资料采用秩和检验等。P<0.05为差异有统计学意义。 二、结果

入组42例患者均完成放疗,其中对照组3例患者因放疗期间出现4级口腔炎而不能进食,临床予以静脉营养支持并继续完成放疗。

1. 两组患者VAS法评分比较结果:两组患者治疗前口腔疼痛VAS评分均为0分,具有可比性。放疗开始后,两组患者口腔疼痛VAS评分随放疗剂量而增加。在放疗结束后治疗组口腔疼痛明显低于治疗组(t=4.11,P< 0.05),见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 两组患者治疗前后口腔疼痛VAS评分变化情况(x±s )

表 2 两组患者治疗前后口腔疼痛VAS评分变化情况(x±s )

2.两组患者放射口腔炎分级的比较结果:两组患者治疗前放射性口腔炎分级均为0,具有可比性。在放疗第46天两组患者口腔炎分级比较:治疗组3级、4级口腔炎的发生率明显低于对照组;且治疗组未见4级口腔炎的发生。治疗组放射性口腔炎分级与对照组比较差异具有统计学意义(χ²=18.29,P<0.05),见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 20例治疗组和22例对照组患者放疗期间口腔炎分级情况(例)

表 3 20例治疗组和22例对照组患者放疗期间口腔炎分级情况(例)

3. 两组患者放疗前后体重变化情况:放疗前治疗组体重为(62.1±4.32)kg,对照组体重为(63.82±3.49)kg,两组患者体重差异无统计学意义,具有可比性。放疗结束后,治疗组体重为(60.95±5.32)kg,对照组体重为(59.22±4.32)kg,治疗组高于对照组(t=0.905,P<0.05)。治疗组放疗前后体重减轻平均为1.15 kg,对照组减轻平均为4.58 kg。

4. 两组患者营养支持情况:两组放疗期间需要营养支持的患者为10例,其中治疗组为2例,均为鼻饲管置入并流质饮食患者;而对照组患者需要营养支持者为8例,其中需要鼻饲管置入并流质饮食者5例,因口腔疼痛不能进食且不能耐受鼻饲管置入患者3例,临床予以全肠外营养支持。 三、讨论

放射治疗是鼻咽癌的主要治疗方法。20世纪90年代,鼻咽癌放疗5年生存率已达到59%~85%^[6]。直到21世纪,适形调强放疗开始应用于鼻咽癌的治疗,治疗增益比显著提高^[7]。然而,随着放射剂量的增加,伴随放疗而出现的口腔黏膜炎逐渐出现并加重。研究显示,当放射剂量达到20~30 Gy时,出现轻度口干、咽痛;黏膜充血,水肿。当照射剂量至40~50 Gy时,口咽干燥感及疼痛明显加重并影响进食。在放疗后期,放射剂量>50 Gy时,黏膜炎反应尤为显著,出现明显的黏膜充血、水肿、乃至黏膜上皮剥落,严重影响患者的生活质量。放射性口腔炎所引起的口腔疼痛,严重影响了放疗患者的进食,导致患者体重减轻,甚至因严重的疼痛及营养不良而中止放疗,影响放疗效果。于是,近年来放疗引起的口腔黏膜炎也逐渐受到了临床医师的重视。现代医学研究中,治疗放射性口腔黏膜炎主要方法有红外线治疗、细胞因子治疗、维生素制剂、动物、植物提取物等,给药方法涵盖局部涂抹、口服、静脉给药、雾化、漱口等,但治疗效果欠佳。

中医学认为,本病的主要病因为放射性的火热毒邪侵及人体,易导致阴虚火旺、热毒炽盛、损伤津液。表现为口干、口渴喜冷饮,口舌生疮,五心烦躁,乏力、舌红少苔,脉弦数等。治疗以清热解毒,泻火养阴为主。凉膈散源自宋代中医名著《太平惠民和剂局方》,清上中二焦火热,兼顾益气养阴,本研究对于凉膈散进行加减,增加其清上焦热的作用并兼顾滋阴生津,主要组成为:大黄、炙甘草、薄荷、黄芩、连翘、玄参、麦冬、赤芍、地龙。方中重用连翘清心肺,解热毒,是为主药;配黄芩清心胸郁热;薄荷外疏内清;用大黄荡涤胸膈积热,是借阳明为出路,以泻下而清澈其火热;又用甘草,既能缓芒硝、大黄峻泻之力,又可调和脾胃,麦冬、玄参、赤芍、地龙滋阴凉血兼顾清咽利喉镇痛,全方体现清上泻下、滋阴凉血镇痛之功。方中大黄具有较强的抗炎作用。研究显示,大黄蒽醌衍生物对临床常见的100株厌氧菌有较强的抑制作用^[8],可以有效调节口腔菌群分布,阻止炎症的发生。黄芩具有抗炎、抗变态反应的作用,可有效抑制口腔可疑致病菌,并显著促进成纤维细胞的增殖,加速口腔黏膜的恢复^[9]。连翘为广谱抗菌药,对多种革兰氏阳性及阴性细菌有抑制作用,并兼顾保肝、抗氧化等功效^[10]。薄荷对中枢神经系统具有抑制作用,还有抗菌、抗病毒、抗感染、麻醉镇痛等作用^[11]。从现代药理研究而言,该方所体现了抗炎、解热、镇痛、抗氧化等作用,保护口腔黏膜,避免口腔遭到射线的损伤,并预防口腔黏膜损伤后继发的细菌感染。

本研究中,在放疗的第14天(即放射剂量达到20 Gy),两组患者均出现了1级口腔炎及轻度疼痛,治疗组出现1级口腔炎的比例为20%,明显低于对照组的45.5%。在放射治疗初期,同样的放射剂量下,加减凉膈散能够降低1级口腔炎的发生率,使25.5%的治疗组患者避免1级口腔炎的发生,说明其对口腔黏膜具有保护作用,能够减轻放射线对于口腔黏膜的损伤。随着放射剂量的增加,在放疗第21天(即放射剂量达到40 Gy时)两组患者均出现不同程度的口腔炎,但治疗组患者3~4级口腔炎的发生率(5%)明显低于对照组(27.2%)。在放疗结束时(即放射剂量达到50 Gy以上),对照组3~4级口腔炎的发生率为45.4%;而治疗组3~4级口腔炎的发生率仅为15%,且未见4级口腔炎的发生,表明加减凉膈散可以明显减少重度口腔炎的发生。在缓解口腔炎的同时,加减凉膈散也表现出其一定的镇痛功效,两组患者放疗结束后,治疗组疼痛评分65.1分,明显低于对照组75.2分。由于重度口腔炎带来的不同程度的口腔疼痛,患者的进食也受到了影响。本研究中对照组需要营养支持的患者为8例(36.4%),其中5例需要鼻饲饮食,3例因4级口腔炎剧烈疼痛且拒绝营养管置入,予以全肠外营养支持,并因严重口腔疼痛中断放疗,影响放疗效果。而治疗组仅有2例患者因3级口腔炎重度疼痛不能进食,予以鼻饲饮食并完成放疗。由于口腔剧烈疼痛引起的进食困难,两组患者均出现了不同程度的体重下降。放疗后体重方面,治疗组较治疗前体重仅下降了1.15 kg,而对照组体重下降了4.58 kg。

综上所述,发现加减凉膈散可以明显减轻射线引起的口腔炎,并可以预防并减少患者重度口腔炎的发生,缓解口腔炎造成的口腔疼痛及疼痛影响进食所造成的体重下降,减少因口腔剧烈疼痛造成的放疗中断,保证放疗足量、按时顺利完成。但本研究样本量较小,仍需大样本随机对照研究进一步证实其有效性及安全性,并通过分子生物学研究揭示其作用机制。