放射性肺炎(radiation pneumonitis,RP)是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)放疗最常见的剂量限制性并发症,对患者肺功能和生活质量产生很大影响。研究表明,调强放疗(intensity modulated radiotherapy,IMRT)较三维适形放疗在降低正常肺组织及周围危及器官的受照剂量的同时,可潜在地提升肿瘤剂量^{[1, 2]}。肺组织中各区域的肺功能并非一致,如何在放疗过程中保护功能良好的肺组织,是当今放疗界的研究热点之一。已有研究显示,在放疗计划设计中减少高功能肺的照射剂量可降低肺不良反应,改善患者的生存质量^[3]。目前,依据肺通气功能图像优化放疗计划,能够减少高功能肺区域的受照剂量,但大部分研究均采用固定野等角度分布的IMRT计划设计^{[4, 5, 6]},手动优化射野方向的计划报道较少。因此,本研究通过对5野等角度调强和手动设野调强的剂量学比较,探讨肺通气功能图像引导的肺癌调强放疗中射野角度优化对保护功能肺的剂量学优势。

1. 临床资料:选取2011年12月至2012年8月间经组织病理学或细胞学证实的在广州医科大学附属肿瘤医院进行放疗的16例NSCLC病例。其中,男14例,女2例;年龄为38~73岁,中位年龄55岁;鳞癌12例,腺癌4例;采用国际抗癌联盟(UICC)2009年分期标准Ⅲ_a期5例,Ⅲ_b期4例,Ⅳ期7例;5年以上吸烟史者10例,无吸烟或无长期吸烟史者6例;原发肿瘤位于右上叶4例、右中下叶5例、左上叶4例、左下叶3例。

2.肺通气图像获取与配准:患者仰卧于CT扫描床,分别进行呼气末和吸气末屏气扫描,获取4D CT图像,主要扫描参数:120 kV,100 mAs,层厚为 2.5 mm,矩阵512×512,扫描范围覆盖整个胸部。将患者CT图像传至肺通气功能分析软件系统(软著登字第0396648号)进行肺通气功能分析。根据文献^[7],首先把呼气末图像作为参考图像,吸气末图像作为浮动图像,进行B样条三维变形配准,通过图像变形配准技术,获取不同呼吸时相CT图像各体素单元的变形函数,并把变形函数转化为雅可比矩阵,再将雅可比矩阵转化为灰度图,再把灰度图伪彩化后与CT解剖图像融合,颜色较深的区域代表通气功能良好的肺组织。根据肺通气功能分析软件系统自动勾画出的、通气功能较好的高功能肺轮廓,在融合图像上勾画出功能肺(functional lung,FL)作为危及器官。

3. 靶区勾画和计划设计:将呼气末CT图像传至荷兰核通公司的Oncentra V4.1治疗计划系统上,由有经验的放疗医生勾画肿瘤区(GTV)和危及器官,如脊髓、食管、心脏等。GTV外扩6~8 mm形成临床靶体积(CTV),CTV外扩8 mm形成计划靶体积(PTV)。脊髓、食管外扩5 mm边界。

所有计划均采用美国瓦里安公司的Varian Clinac 23EX医用加速器6 MV能量的X射线,处方剂量为66 Gy/33次,95%的PTV达到处方剂量。首先,分别设计5野均分角度和手动设野的调强放疗(IMRT)计划,5野均分角度分别为0°、72°、144°、216°、288°,而手动设野则是以避开高功能肺区为目的人为优化照射野的入射角度。主要的剂量约束条件为:全肺(total lung,TL)受照超过20 Gy的体积(V₂₀)<30%、V₃₀<20%、平均剂量(D_mean)<20 Gy;PTV最小剂量(D_min)65 Gy、最大剂量(D_max)70 Gy、95%体积>66 Gy;食管D_mean <34 Gy,V₅₅<35%;脊髓最大剂量<45 Gy。然后,进行肺通气功能图像引导的调强放疗计划(f-IMRT)设计,在上述约束条件不变的基础上,增加对高功能肺的剂量约束和限制,功能肺的剂量约束条件为:V₂₀<20%,V₁₀<35%。f-IMRT计划中也分别设计5野均分角度和手动设野2个子计划。

4. 评估指标:通过剂量体积直方图(dose volume histogram,DVH)获取靶区和危及器官受照剂量及体积进行对比分析。靶区剂量的分析指标为靶区的适形度指数(CI)、均匀性指数(HI),PTV的D_mean等指标。其中CI=V_PTV/V_95%,V_PTV为PTV体积,V_95%为95%等剂量曲线包绕的体积,CI越接近1,表示适形度越高;HI=D_5%/D_95%,其中D_5%和D_95%分别表示5%和95%PTV体积受照射剂量,HI值越大表示剂量分布均匀性越差。危及器官的评估指标为脊髓的D_max、食管的D_mean、心脏的V₄₀、V₄₅、V₆₀,以及功能肺分别受到5、10、20和30 Gy剂量的体积(FLV₅、FLV₁₀、FLV₂₀和FLV₃₀)和全肺分别受到5、10、20和30 Gy剂量的体积(TLV₅、TLV₁₀、TLV₂₀和TLV₃₀),对比分析IMRT和f-IMRT两类计划中5野均分角度和手动设野之间的剂量学差异。

5. 统计学处理:采用SPSS 19.0统计软件包进行统计学分析,计量资料采用x±s 形式表示。对不同照射野方向之间的剂量学差异行配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

1. 靶区剂量比较:同一调强放疗计划下5野均分和手动设野之间的PTV平均剂量、适形度指数、均匀度指数和机器总跳数(MU)差异无统计学意义。

2. 危及器官受照剂量比较:与5野均分相比,手动设野中食管的平均剂量明显降低,(t=4.33,P<0.05),而脊髓的最大剂量稍降低,但差异无统计学意义。手动设野中心脏V₄₀、V₄₅及V₆₀均高于5野均分,但仅V₆₀的差异有统计学意义(t=-2.37,P< 0.05),见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 16例患者不同计划不同照射野方向危及器官受照剂量体积百分比(x±s )

表 1 16例患者不同计划不同照射野方向危及器官受照剂量体积百分比(x±s )

3. 功能肺受照剂量比较:在IMRT中,与5野均分相比,手动设野中FL的FLV₅、FLV₁₀、FLV₂₀分别下降44.3%、43.3%、32.3%(t=4.87、4.74、2.33,P< 0.05);在f-IMRT中,手动设野中FL的FLV₅、FLV₁₀、FLV₂₀较5野均分的分别下降44.3%、38.0%、20.9%(t=5.30、4.84、2.23,P< 0.05),见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 16例患者不同照射野方向功能肺受照剂量体积百分比(%,x±s )

表 2 16例患者不同照射野方向功能肺受照剂量体积百分比(%,x±s )

4. 全肺受照剂量比较:在IMRT中,与5野均分相比,手动设野中TL的TLV₅、TLV₁₀、TLV₂₀分别下降43.3%、37.7%、24.1%(t=7.96,6.35,4.23,P<0.05);在f-IMRT中,与5野均分相比,手动设野中TL的TLV₅、TLV₁₀、TLV₂₀分别下降44.7%、36.5%、19.9%(t=9.91,9.81,6.07,P<0.05),见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 16例患者不同照射野方向全肺受照剂量体积百分比(%,x±s )

表 3 16例患者不同照射野方向全肺受照剂量体积百分比(%,x±s )

传统的肺癌放疗计划设计时并未考虑局部肺组织的功能状态,未对不同区域的肺组织区别对待,也即气体交换功能较好的肺组织(高功能肺区)和气体交换功能较差的肺组织(低功能肺区)的受照剂量均匀一致。倘若在放疗计划设计时,利用肺功能图像提供的信息,使射线主要穿过低功能肺区到达肿瘤区域,保护高功能肺区,可望降低放射性肺炎发生率和严重程度^{[4, 5, 6]}。

目前,影像上肺功能成像的主要方法有PET+¹³N²、SPECT肺灌注显像、MRI+³He,可观察肺的整体及局部功能状况^{[8, 9, 10]}。但这些方法都存在着一定的限制,比如PET+¹³N² 肺功能显像检查费用高,需要昂贵的气体发生装置-回旋加速器,且PET普及率低,极大地限制了该技术的广泛使用;SPECT肺通气灌注显像需要特殊的雾化设备及⁹⁹Tc^m标记的放射性气溶胶,且图像分辨率低; MRI+³He 肺通气分析需特定的惰性气体超极化装置,且由于³He来源限制,价格都比较昂贵。近年来,出现一种新颖的利用4D-CT进行肺通气成像方式,4D-CT最初是用来评估肿瘤靶区随呼吸运动的变化范围,后来研究者发现利用4D-CT图像的吸气末和呼气末时相图像进行三维变形图像配准可获取肺通气图像^{[11, 12]},且具有图像分辨率高、扫描时间短、患者易于接受、费用低等优点,是一种较有发展前景的肺通气功能成像方法。

目前,许多学者已开展了基于4D-CT肺功能图像引导的放疗计划设计研究^{[6, 11, 12]},即结合肺功能图像和CT解剖定位图像,并勾画出高功能肺,增加对高功能肺区的剂量限制,结果均显示,高功能肺区域的受照剂量显著下降。但研究中所采用的照射野方向大部分均是等角度设计,鉴于此,本研究试图探讨肺通气功能图像引导的肺癌调强计划设计中不同照射野方向的剂量学特点,研究手动设野的功能调强(f-IMRT)是否具有剂量学优势。本研究结果表明,无论在普通调强还是在功能调强计划中,与5野均分的相比,基于手动设野的调强计划能在保持靶区剂量分布一致的同时,显著降低了功能肺受照20 Gy以下剂量的体积,而全肺相应的低剂量区体积也有不同程度的下降。此外,统计结果发现,手动设野的f-IMRT中,功能肺和全肺受照剂量的体积百分比最低,表明在对高功能肺区进行额外的剂量限制的同时,进一步优化照射野方向能更好地保护通气功能良好的正常肺组织。而这也为减少RP的发生率和减轻RP的严重程度提供了计划条件,为提升NSCLC患者肿瘤靶区剂量的研究提供了可能。Yamamoto等^[12]的研究发现,减少功能肺的照射剂量能降低放疗后肺功能区的缺失和正常肺组织的并发症。此外,本研究也发现,手动设野的f-IMRT明显地降低了食管的受量,并在一定程度上减少了脊髓、心脏的受照剂量,提示优化射野方向可更好地保护靶区周围正常组织,具有一定的剂量学优势,对改善患者生活质量具有重要的临床意义。

综上所述,在肺癌的调强放疗中,如果能结合4D-CT肺通气功能图像提供的肺功能信息,进一步优化放疗计划,能较好地保护患者的肺功能,降低放射性肺炎的发生率和严重程度,可望改善患者的生活质量,延长生存期。

尽管4D-CT 肺通气成像在一定程度上已被验证为一种有效、可行的技术方法,但也面临着一些问题。比如,基于4D-CT 肺通气成像还处在实验研究阶段,其所形成的肺功能区的生理学准确性尚未有经过验证,仍需进一步的研究。而4D-CT肺功能图像与CT图像融合的准确性是研究中关键的一步。如果融合的图像偏差较大,就不能准确反映肺内各部位的功能信息,制定的放疗计划也就不能起到保护肺功能的目的。此外,由于研究的时间尚短,样本量较小,还未能细分不同的病例类型条件下IMRT和f-IMRT计划的差异,结果可能还缺乏说服力,需扩大样本进行研究。此外,放疗过程中,肺功能区可能会随着时间的推移而发生变化^[13]。例如,随着IMRT的有效进行,肺肿瘤体积的收缩,有可能使得原先肺不张的区域得到改善,从而增加了肺通气功能区。鉴于以上原因,本研究关于保护功能肺的研究仅仅是期望中的剂量学优势,未来将进一步研究4D-CT肺通气成像的生理学上的准确性和放疗过程中肺通气变化产生的影响。