研究发现,电离辐射会引起机体炎性因子IL-1β升高,产生氧化应激反应,直接影响人的身体健康。IL-1β是炎症反应的中心介质,研究表明IL-1β的分泌与炎症细胞中NLRP3(Nod-likereceptor protein 3 inflammasome)炎症复合体相关,一旦被危险信号激活,该复合体就会切割proIL-1β,使之转化为成熟的细胞因子IL-1β。目前关于NLRP3炎症复合体的调节机制所知较少,已确定的机制是NLRP3转录表达必须依赖于NF-κB转录因子。Sirt1(Ⅲ型组蛋白去乙酰化酶)通过去乙酰化作用调节转录沉默、DNA损伤反应等重要细胞活动。转录因子NF-κB是其靶蛋白,Sirt1可以通过对NF-κB进行去乙酰化加工进而抑制NLRP3的表达,实现抗炎抗凋亡作用。有研究证实,源于葡萄提取物的多酚类天然活性成分白藜芦醇是Sirt1的天然激活剂,通过Sirt1途径,白藜芦醇对炎症性疾病表现出良好的治疗前景。付岳等的"Resveratrol inhibits ionising irradiation-induced inflammation in MSCs by activating SIRT1 and limiting NLRP-3 inflammasome activation"一文,研究了间充质干细胞在受到γ射线照射后,细胞分泌和表达炎性因子IL-1β水平的变化与辐射诱导NLRP3炎症蛋白复合体激活的关系,并探讨了白藜芦醇抑制辐射诱导的NLRP3炎症蛋白复合体激活的作用机制。

本研究中,首先验证了Sirt1与IL-1β之间的关系,探索Sirt1在辐射诱导的IL-1β表达中的作用。在受照后,间充质干细胞中IL-1β蛋白和mRNA水平显著升高;然而在受照前预先给予Sirt1激活剂白藜芦醇后,可明显抑制辐射诱导的IL-1β表达,并且呈剂量依赖性;同时,在用sRNA沉默Sirt1或者使用烟酰胺抑制了胞内Sirt1后,胞内Sirt1mRNA水平降低,白藜芦醇的抗炎作用明显减弱,单独的Sirt1RNA干扰对辐射诱导的IL-1β的分泌没有显著的影响,提示Sirt1在辐射诱发而产生IL-1β的过程中具有重要作用。为了进一步探讨Sirt1蛋白是否通过NF-κB通路进而抑制辐射诱导的IL-1β表达,应用NF-κB抑制剂BAY11-7082发现,在抑制了核转录因子NF-κB活性后,无论给予Sirt1激活剂白藜芦醇或抑制剂NAM,辐射诱导产生的IL-1β都明显下降,说明NF-κB在辐射引起的炎症中起到了重要的作用,Sirt1蛋白可以通过NF-κB通路进而抑制辐射诱导的IL-1β表达。另外,在进一步检测辐射引起的细胞内IL-1β变化的同时,也检测了NLRP3蛋白和mRNA水平的变化,结果显示在受照后,细胞内的NLRP3蛋白表达和mRNA水平升高,说明辐射可以激活NLRP3蛋白复合体,而且在辐射引起NLRP3蛋白高表达的同时,IL-1β的分泌和表达水平都显著上升,并且趋势和NLRP3的变化是一致的,说明电离辐射通过NLRP3通路引起的IL-1β的升高。该实验结果提示,在间充质干细胞中,白藜芦醇通过激活Sirt1抑制NF-κB的转录活性进而抑制了NLRP3复合体的形成,从而发挥抗炎效果。

该论文发表于International Journal of Molecular Sciences,2013,14(7):14105-14118。该刊2013年SCI影响因子为:2.464。