随着高龄化及生活方式的改变,近年来我国前列腺癌的发病率明显上升 ^[1]。放射治疗是前列腺癌的主要治疗手段之一,三维适形放疗(3D-CRT)和调强放疗(IMRT)已经普遍使用于前列腺癌的治疗,提高治疗比。然而,放疗的准确性依然受到患者治疗时的摆位误差、分次间和分次内器官及靶区变化的限制。近年来,图像引导放疗(image-guided radiation therapy,IGRT)的出现,降低了摆位误差,但是,在治疗计划中往往未考虑到摆位的调整,以及对每位患者照射剂量的潜在改变。基于IGRT的自适应放疗(adaptive radiation therapy,ART)则可以较好地解决以上问题,即通过考虑患者放疗过程中的摆位误差、分次间误差和剂量偏差,构建个体化的靶区,提高靶区剂量,同时减少周围正常组织的剂量。本文就这一新技术在前列腺癌治疗的的研究现状及进展做一简要综述。

一、ART的必要性及概念

理想的放疗技术是尽可能提高肿瘤照射剂量的同时,最大限度保护周围的正常组织,即获得最大的治疗比。然而,在实际放疗过程中,存在许多影响治疗准确性的不确定性因素。对于前列腺癌,主要有以下3类:分次治疗间的摆位误差;分次间由于膀胱及直肠不同程度的充盈及肿瘤的退缩导致靶区位置、形状和大小的变化;分次内靶区的运动。在传统放疗计划中,通常在治疗前通过给临床靶区体积 (clinical target volume,CTV)增加一个通用的边界,形成计划靶区体积 (planning target volume,PTV)来补偿这些变化。外放边界的设定较有效地保证了肿瘤的照射剂量,但同时也增加了正常组织的受照范围。即使如此,虽然有报告推荐在前列腺前后方向10 mm的外放能解释95%的摆位误差和器官运动,认为 在适形放疗中10 mm的边界是足够的^{[2, 3]},但在实际照射过程中,靶区仍然存在10%的概率造成脱靶,因而导致剂量欠量问题^[4],而靶区欠量有降低生化控制率和提高局部复发的风险^{[5, 6]}。因此,基于一系列影像反馈信息构建个体化靶区实行ART,具有一定必要性。

ART由Yan等^[7]于1997年正式提出,定义为:ART是一个闭合的环路系统,对每位患者治疗过程中的各种变化如靶区位置、器官的运动等进行系统的监测,并利用监测到的一系列图像反馈信息,及时对计划进行修改以达到个体化治疗的目的。临床上主要分为离线(off-line)ART和在线(on-line)ART,离线ART是指根据初始治疗前几次获得的影像信息,来分析摆位误差、分次间器官或靶区位置、形状及大小的变化,甚至剂量偏差,重新计划进而指导下一次及以后的放疗。在线ART是指根据当前分次的影像反馈信息,如有必要可实时修改治疗计划,并按照修改后的治疗计划实施当前分次治疗,可以同时修正系统误差和随机误差。 二、前列腺癌离线IGART(image-guided adaptive radiation therapy)

1.临床实现: IGRT技术的发展经历从最初的电子射野影像装置(electronic portal images device,EPID)、兆伏级锥形束CT (MV cone-beam computed tomography,MV-CBCT)、千伏级锥形束CT(kV cone-beam computed tomography,kV-CBCT),到滑轨CT技术(CT-on-rails)。临床上的ART的实现方法也经历了一个类似的过程。

Yan等^[8]与Martinez等^[9]通过EPID和螺旋CT分别分析了患者的摆位误差及分次间器官和靶区的运动,构建患者个体化PTV(patient-specific PTV)。荷兰癌症研究所(NKI)对19例前列腺癌患者执行相似的自适应流程,通过计划CT和前4次治疗每天CT图像计算平均前列腺位置和直肠形状^[10]。与他们不同的是,患者个体化PTV是通过前几次前列腺平移和旋转的平均值来确定的,并且将直肠壁的位置系统误差和形状变化也考虑进自适应计划的修改过程。随后的研究证明,CTV到PTV的外扩边界从10 mm缩小到7 mm,在保证靶区覆盖率的同时直肠壁的剂量缩小约30%^[11]。并且Wloch等^[12]证实,263名接受ART患者中只有4.6%(12例)有部分精囊脱靶,1.9%(5例)有部分前列腺脱靶,与静态IMRT相比,脱靶概率明显降低。

上述研究都是使用离线CT扫描来分析器官的分次运动,从而为每位患者制定个体化的PTV。随着机载型容积影像技术的发展,kV-CBCT成为当前临床广泛使用的图像引导技术,使用基于kV-CBCT图像的自适应放射治疗不仅能够反映真实的分次间靶区运动和变形,并且能够避免重复CT扫描的工作量和不必要的剂量照射。Nijkamp等^[13]发表了使用kV-CBCT图像进行离线ART的第一个临床结果,使用了每周的CBCT代替常规螺旋CT,发现 20例患者的脱靶概率仅为4%,且最大距离不超过1 mm,个体化PTV比传统PTV平均减少29%,直肠壁V₆₅降低19%,肛管的平均剂量减少4.8 Gy。

ART能够减小CTV至PTV外扩边界。对于前列腺而言,研究认为植入金属标记物后仅考虑前列腺分次间运动至少需要5 mm外扩边界^[14]。 Beltran等^[15]认为在植入金标后,同时考虑前列腺分次内和分次间变化,外扩边界可以缩小至3 mm。Deutschmann等^[16]也认为在植入金标后,考虑了分次间器官及靶区变化PTV边界可以缩小至5 mm,如果进一步考虑分次内的运动,外放边界可以缩小至3 mm。

随着变形配准算法的发展,自适应计划开始从几何角度转到剂量角度,或者说从图像引导转入剂量引导^{[17, 18]}。自适应逆向计划将靶区和危及器官前几次治疗已经接受的累积照射剂量作为背景剂量参与目标函数的优化,将分次剂量变形叠加到计划CT上,比较靶区和正常器官实际累积照射剂量与计划剂量,依据国际通用处方剂量限制要求,若误差超出允许范围,则重新调整治疗计划并用于后续治疗。但是,相对于普通扇形束CT,CBCT图像受散射影响较大,大量散射噪声不仅影响软组织的分辨率,而且不易进行CT值电子密度校正。因此,有研究提出了多种基于CBCT图像进行剂量计算的HU值校正方法^{[19, 20, 21, 22]},最新研究显示,基于多层阈值算法和直方图匹配算法变形配准后的CBCT图像与螺旋CT相比,靶区平均剂量、最小和最大剂量的平均误差小于1%^[22]。值得注意的是,Mencarelli等^[23]评估了基于B样条函数变形配准的准确性(系统误差)与精确性(随机误差),认为对于正常组织及靶区该变形配准在准确性上误差在μm级别且结果相似,但是在精确性上靶区的误差要显著高于正常组织,且随着时间推移配准精确度会降低0.21 mm/周。

2.前列腺癌离线IGART临床获益:早期研究报道了离线IGART临床获益^{[24, 25, 26]}。Park等^[27] 研究表明,行离线IGART的前列腺癌患者5年平均生化控制率(BC)为89%,不同直肠体积组别的患者的BC及各级不良反应的差异都无统计学意义。Krauss等^[28]入组了1 717例局限期前列腺癌患者,同样行IGART,结果显示不论是有效性(10年局部控制率、10年肿瘤特异性生存率),还是安全性(慢性胃肠道、泌尿生殖系统毒性),IGART都能带来明显的临床获益。Tonlaar等^[29] 则入组1 216例前列腺癌患者比较单纯静态IMRT与静态IMRT联合离线ART的不良反应,与前者相比,后者能够显著减少急性和慢性胃肠道和泌尿生殖系统毒性。

总之,通过充分的随访,已有大量的临床数据证明,ART技术能带来显著的临床增益。目前,在威廉康星大学医学院附属医院等少数医院离线IGART已经实现^[30]。 三、前列腺癌在线ART

在线IGART技术前景广阔,包括直接通过调整CRT射野孔径或者部分调整IMRT 多叶光栅(multive leaf collimator,MLC)射野形状的在线重新计划,在线逆向计划,混合在线校正和离线的重新计划和完全在线逆向ART。研究表明,与基于kV-CBCT的离线ART比较,基于滑轨CT的在线ART的剂量分布更好^[31]。

目前临床上应用较多的是第一种在线自动ART技术。部分调整IMRT MLC射野的在线重新计划,它的快速优化算法由子野形变算法(segment aperture morphing,SAM) 和子野权重优化(segment weight optimization,SWO)两部分组成,SAM根据肿瘤在当前治疗的位置和形状在射野方向(beam's eye view,BEV)上调整各个射野每个子野的形状,即对每个叶片的位置进行微调;SWO则同时考虑肿瘤以及各个危及器官的变化,重新进行子野权重的优化。典型代表是西门子的Artistreat系统,它是一个滑轨CT系统,美国威斯康星医学院已经率先将该系统应用于前列腺癌的临床治疗中^[30]。Ahunbay等^[32]对10例患者的研究结果显示,与IGRT相比,重新计划比3 mm外扩边界的计划有更好的靶区覆盖率,靶区最低剂量增加13%,比5 mm/3 mm外扩边界的计划能更好地保护正常组织,直肠等效平均剂量减少13%,而完成在线重计划的过程只需(6±2)min。MD Anderson中心也提出了一种全自动的在线自动自适应计划^[33],结果显示9例患者直肠和膀胱的平均剂量分别下降8.9%(6.4 Gy)和4.3%(5.3 Gy),整个靶区自动勾画和计划自动生成的时间小于8 min。

基于滑轨CT的在线ART,虽然CT的图像质量较好,但对硬件要求较高,临床上难以推广。基于kV-CBCT的在线自动自适应治疗计划可具有更高的临床价值。Godley等^[34]研究发现,相对于IGRT,基于KV-CBCT的ART靶区,D₉₅增加7%,直肠V₆₀有明显降低,自动勾画到SWO完成整个过程需要4 min,同时认为SAM足以提高治疗比,加上SWO后改善并没有明显提高。

在线逆向计划中,Ghilezan等^[35]发现基于相同的直肠壁生物等效剂量或膀胱壁生物等效剂量的靶区剂量显著提高。Qin等^[36]入组了15例患者,比较运用CBCT的IGRT,在线逆向ART,以及离线的IGART 3种放疗计划,基于三者CTV的等效均匀剂量(equivalent uniform dose,EUD)和直肠壁EUD的差异,他们认为后2种方法具有相似的靶区覆盖和正常组织的保护功能,优于IGRT。

实际上,最复杂的在线ART是完全在线逆向ART。这种ART还包含了分次内运动和照射剂量变化的信息,尤其是正常组织器官中的这些信息。通过利用每日图像上直肠壁和靶区的相对位置关系,也可以优化每日的分次剂量。然而,这项技术还有待进一步的探索和研究,临床上还难以实现。 四、存在的问题及可能的解决方法

ART技术仍存在以下较多亟需解决的问题。

1. ART标准流程有待建立:自适应方法多种多样,其中不同病种离线自适应需要扫描的图像次数即修改计划的时机,及PTV外扩边界大小等都有待更多试验验证。对于前列腺癌而言,根据前4~6次的影像信息修改计划是较为合理的^{[9, 10, 11, 12, 13]},植入金标且考虑了分次内正常组织及靶区的变化的CTV到PTV的外放边界甚至可以减小到3 mm^[16],最大限度地减少放疗相关的不良反应。

2. 在线ART工作量巨大:即使完全采用自动在线自适应技术,每位患者在每次放疗之前自动生成的放疗计划仍需要医生和物理师进行审核与批准,然后才能用于当前分次的治疗,否则只能重新进行靶区勾画与计划设计,这极大地增加了医生和物理师的工作量^[37]。

3. ART流程时间:ART特别是在线ART较长的时耗,降低临床治疗的效率,同时,治疗时间越长,分次内变异可能就越大,这都阻碍了该技术在临床的普及推广。然而,一种具有强大快速并行处理能力的图形处理单元(graphic processing unit,GPU)则有助于解决上述问题。甘旸谷和黄裴增^[38]认为利用显卡的 GPU并行处理蒙特卡罗计算中的主要过程,既可以保证不失去蒙卡模拟的精度又可以极大地提高运算速度。Men等^[39]研究应用GPU进行IMRT直接子野优化的算法,5例头颈部肿瘤5野和5例前列腺肿瘤9野计划形成计划子野序列的时间仅需0.7~3.8 s。

4. ART的质量保证:由于ART过程中步骤较多,自动化程度较高等,因此需要多种质量控制的措施来确保整个放疗过程按照预料安全、准确地进行。美国威廉康星大学附属医院提出了质量保证的4个步骤,包括模体测量、用于冗余校验的在线独立MU值的计算、在线数据传输的验证,以及离线实际照射剂量参数的验证,并且认为这些方法是行之有效的^[30]。 五、结语

以ART为代表的个体化放疗是未来精确放疗发展的主要方向。在传统放疗中,基于大量人群得到的通用的CTV到PTV外扩边界甚至于GTV到CTV外扩边界已成为精确放疗的主要限制因素。随着容积图像技术,磁共振成像(MRI)引导的IGRT等的发展,通过分析摆位误差、分次间器官及靶区位置、形状、大小改变,甚至分次内靶区的变化来勾画个体化CTV到PTV外扩边界的放疗技术即ART已逐渐变为可能。ART所带来的PTV边界的缩小不仅能减少正常组织放疗损伤,同时促进了靶区的剂量增加(dose escalation)及大分割放疗(hypofractionated radiation therapy)的发展,既保护了正常组织,同时也提高了治疗的有效性。已有研究证实,前列腺癌离线ART可有明显临床获益,而在线ART仍缺乏足够的临床试验的支持^{[25, 26, 27, 28, 32]}。同时,ART仍存在较多亟需解决的问题。综上所述,ART是未来精确放疗发展的主要方向之一,但还未达到在临床上普及应用的状态,仍需进一步的探索和研究。