立体定向消融放疗（stereotactic ablative radiotherapy,SABR）又称体部立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy,SBRT），因其肿瘤局部控制率高、安全性好，已广泛应用于不能或不愿手术的早期非小细胞肺癌患者，同时也常用于肺部寡转移灶患者^{[1, 2]}。SABR的特点是单次剂量高（≥10 Gy/次），分次少（1～5次），边缘剂量梯度大，等效生物剂量(biological effective doses,BED)≥100 Gy。前期研究发现，肺癌SABR过程中，肿瘤在第2次照射后开始缩小^[3]。为了验证肺癌SABR的靶区和治疗计划是否需要及时修订，设计了本研究进一步探讨。

1. 入组和排除条件：入组条件为经多重检查（病理、增强CT/PET-CT）并结合病史确诊为原发性早期非小细胞肺癌（T₁N₀M₀或T_2aN₀M₀）或肺部寡转移灶（数量≤3个）；肿瘤最大直径≤5 cm；参考美国东部肿瘤协作组(ECOG)，PS评分≤2或由于肺外因素致PS=3；第1秒用力呼气容积≥40%；患者可保持仰卧位自由呼吸至少15 min；签署放疗知情同意书。排除条件为既往有胸部肿瘤放疗史；出现肺部以外的多发转移，临床评估肺部SABR对控制患者肿瘤进展及延长生存期无意义。

2．一般临床资料：自2011年10月至2014年10月，本院放疗科收治66例拟行SABR的原发或转移性肺肿瘤患者，女25例，男41例；中位年龄66岁（41～86岁）；共71枚肿瘤。患者临床资料见表1。

表1()

表1 66例肺SABR患者临床资料（枚）

表1 66例肺SABR患者临床资料（枚）

照射剂量40～55 Gy，4～5次/1～2周，每次治疗前经CT-on-rail系统或经锥形束CT（CBCT）系统摆位验证。其中，34枚肺肿瘤行CT-on-rail验证，37枚肺肿瘤行CBCT验证。经CT-on-rail系统摆位验证患者SABR的流程参见文献^[3]。经CBCT系统摆位验证患者SABR的流程如下。

（1）体位固定和模拟定位：采用真空负压固定装置（Carlergo）固定患者体位，采用荷兰飞利浦公司大孔径16排螺旋CT模拟机（Phillip Brilliance TM Big Bore CT）于自由呼吸状态下自胸廓入口至肺底行螺旋扫描，先后采集3D和4D-CT图像。模拟机参数：电压120 kV，电流350 mAs，螺距0.938，层厚3 mm。借助带有传感器的弹性腹带记录呼吸周期，并将4D-CT图像按10%递增为1个时相（0～90%），使用呼吸时相融合控制技术，将10个时相的图像重建后得到最大密度投影图像（MIP）和平均密度投影图像（AIP）。所有图像传至美国Varian Eclipse治疗计划系统。

（2）靶区勾画：在Eclipse治疗计划系统中接收患者3D-CT和4D-CT扫描图像，由1名具有5年以上工作经验的放疗科医师进行靶区勾画。在3D-CT图像上选取合适的窗宽/窗位勾画大体肿瘤体积（GTV），即GTV_3D，在4D-CT MIP图像上勾画内靶区（ITV）即ITV_MIP，融合GTV_3D和ITV_MIP生成ITV_COMB，即本研究中采用的ITV，计划肿瘤靶区（PTV）由ITV在各方向上外扩5 mm生成^[4]。

（3）计划制定：由具有2年以上工作经验的物理师制定放疗计划，要求至少100%的处方剂量包绕95%的PTV，大气管、大血管、胸壁、脊髓等危及器官及肺的剂量限制参考美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)0236号协议^[1]。由医师审核确认治疗计划后传至CBCT验证及放疗实施系统（Varian TrueBeam 1407）拟行放射治疗。

（4）摆位验证：采用CBCT系统进行摆位验证，自胸廓入口扫描至肺底，系统重建后获得三维验证图像，采用肿瘤中心配准，头脚、腹背、左右方向上的摆位误差控制在1 mm以内。将每次治疗前验证图像传至Eclipse治疗计划系统。

（5）验证图像上的靶区勾画：由同一名医师在Eclipse治疗计划系统中调取每次CBCT摆位验证图像，选取合适的窗宽/窗位勾画靶区，参考Wang等^[5]的研究将CBCT图像上的靶区分别命名为ITV₁、ITV₂、ITV₃、ITV₄、ITV₅。

3. SABR过程中瘤体变化：在每次验证CT图像上勾画GTV或ITV，以首次验证时GTV或ITV为基准，求得分次间瘤体变化率，即肿瘤体积变化率（%）100%，其中，2≤n≤5。

4. 修正计划的临界值设置：Siker等^[6]报道在放疗期间肿瘤体积变化超过25%时，即应及时修订治疗计划以避免漏照或过度照射。杀灭肿瘤周围的亚临床病灶所需照射剂量一般为50 Gy^[7]，即生物等效剂量（BED）=60 Gy。本研究选择BED=60 Gy时肿瘤体积变化超过25%为修订原SABR计划的临界值。

5. 修正计划（M-plan）和原计划（P-plan）危及器官剂量比较：选择照射剂量至BED 60 Gy时体积变化超过25%的肿瘤，回顾性修订其放疗计划，并进行M-plan和P-plan比较。用验证CT勾画靶区并与原计划CT配准，采用与P-plan相同的计划参数，所有计划在P-plan CT图像上完成。危及器官（OAR）选择临床常用的剂量-体积直方图（DVH）评估参数：肺V₅、V₂₀；食管D_max、D_{5 cm³}；脊髓D_max、D_{1.2 cm³}；胸壁D_{30 cm³}。

6. 统计学处理：数据用±s表示。利用SPSS 22.0统计软件，对SABR过程中肿瘤体积进行广义估计方程分析。对体积变化超过25%的肿瘤的直径、位置和病理分型进行χ²检验，对P-plan和M-plan中危及器官的剂量-体积变化进行配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

1. SABR过程中瘤体变化及影响因素：1例患者因严重放射性食管炎未能按原计划进行第5次照射，其余患者均顺利完成治疗。除1例患者第3次CT验证图像丢失外，共采集图像316幅（定位CT和验证CT图像）。在SABR过程中有49枚（69%）肿瘤缩小，21枚（30%）肿瘤增大，1枚（1%）肿瘤无明显变化，见图1。广义估计方程分析结果显示，SABR过程中瘤体变化无统计学意义（P=0.281），而直径≤3 cm的肿瘤较直径＞3 cm的肿瘤瘤体缩小更明显（χ²=31.703，P< 0.001），肿瘤位置和分类与SABR过程中肺部肿瘤体积变化无明显相关（P>0.05）。

图1()

注：39枚肿瘤接受4分次照射，32枚肿瘤接受5分次照射 图1 SABR过程中肿瘤体积平均变化率

当照射剂量BED至60 Gy时，有26枚肿瘤（36.6%）体积变化超过25%。其中，5枚肿瘤体积增加（2枚增加超过50%），21枚肿瘤体积减小（3枚减小超过50%）。对其直径、位置和病理分型分别行χ²检验，结果显示，SABR过程中肿瘤体积的明显变化与其位置、直径和病理分型无明显相关（P>0.05）。

2. 比较BED为60 Gy时体积变化超过25%的26枚肿瘤OAR的DVH参数：结果见表2。体积缩小的21枚肿瘤的肺V₅、脊髓D_max和D_{1.2 cm³}、食管D_max和D_{5 cm³}、胸壁D_{30 cm³}差异均有统计学意义（t=3.139～11.939，P<0.05），体积增大的5枚肿瘤的肺V₅和V₂₀、脊髓D_max和D_{1.2 cm³}、食管D_max、胸壁D_{30 cm³}差异均有统计学意义（t=-10.436～-2.518，P<0.05）。

表2()

表2 26枚肿瘤危及器官的DVH参数比较（±s）

表2 26枚肿瘤危及器官的DVH参数比较（±s）

尽管SABR提高了早期肺癌的局部控制率和生存率，但是仍面临着剂量提升和减少不良反应的挑战，特别是当肿瘤邻近脊髓、气管、食管和胸壁等重要结构时，靶区微小的变化就可能导致肿瘤的漏照和正常组织的过度照射^{[8, 9]}。肺SABR患者胸壁接受剂量超过30 Gy时,胸壁损伤的发生率为20%～30%^[10]。尽管肺SABR分割次数少，疗程短，肿瘤体积随着照射剂量的增加仍然可能发生变化。

本研究发现，在SABR过程中有49枚（69%）肿瘤缩小，21枚（30%）肿瘤增大，广义估计方程分析显示瘤体变化差异无统计学意义，这与Matsugi等^[11]的研究结果一致。同时本研究还发现，肿瘤位置和肿瘤类型与瘤体变化亦无明显相关性；直径≤3 cm的肿瘤比直径＞3 cm的肿瘤瘤体缩小明显。Dunlap等^[12]的研究也发现，在早期肺癌SABR过程中直径≤3 cm的肿瘤较＞3 cm者体积缩小迅速，且局部复发率更低。

本研究回顾性地对照射剂量BED=60 Gy，瘤体变化达25%的26枚肿瘤修订治疗计划，分析M-plan和P-plan的DVH参数，结果显示，瘤体缩小超过25%的21枚肿瘤的SABR计划的肺V₅、食管D_max和D_{5 cm³}、脊髓D_max和D_{1.2 cm³}以及胸壁D_{30 cm³}剂量较P-plan明显减低，而瘤体增大超过25%的5枚肿瘤的SABR计划的肺V₅和V₂₀、食管D_max、脊髓D_max和D_{1.2 cm³}以及胸壁D_{30 cm³}剂量较P-plan明显增大。由此可见，当肿瘤体积变化较大时，及时修正靶区和放疗计划，可以减少瘤体的漏照和OAR的过度照射。

本研究也存在一些不足之处，由于呼吸运动和呼吸幅度的影响，由CBCT和4D-CT生成的ITV存在一定的偏差^[13]，而且CBCT软组织对比度差，图像分辨率较低，勾画靶区时可能因肿瘤与周围结构分界不清可能会导致主观偏差。

综上所述，SABR过程中肺肿瘤体积的变化是动态的，但不是所有的患者都需要在治疗过程中修订放疗计划。肿瘤体积变化较大时，及时修订靶区和治疗计划可能使患者受益。