准确的分期是指导临床医师选择合理的治疗方案和判断预后的主要依据。目前，食管癌的美国癌症联合委员会（AJCC）分期主要基于术后病理，对不能进行手术治疗的患者并不适用，非手术治疗食管癌临床分期标准近年有报道，但并没有形成共识。食管癌原发瘤的GTV体积融合了肿瘤长度和病变直径这两个参数，对局部病变的评估是比较准确的^{[1, 2]}。本研究回顾性分析了701例根治性放疗的食管癌患者的临床资料，将GTV体积和病变对周围组织器官外侵程度结合确定T分期，提出了新的临床分期标准，并对预后进行预测评估。

1.一般临床资料: 入组条件为经病理学证实诊断为食管癌的初治患者；放疗前能进流食或半流食，KPS评分≥70；首程治疗为根治性放疗；放疗前CT扫描未发现远处脏器转移，无其他恶性肿瘤病史，亦无严重的心、肺、肝、肾等内科疾病。2006年1月至2012年12月在河北医科大学第四医院放疗科接受根治性放疗、符合入组条件且相关资料完整的食管癌患者701例，其中男451例，女250例，中位年龄67岁(年龄范围39～89岁）。病变位于颈段30例、胸上段206例、胸中段337例及胸下段癌128例。病理类型鳞癌681例、腺癌6例、其他类型14例。治疗前食管钡餐造影中位长度5.5 cm（范围1.0～17.7 cm），其中≤5 cm者312例，5.0～7.0 cm者227例，＞7.0 cm者162例。

2.放射治疗与靶区勾画：患者于CT模拟机下定位后图像传输到三维治疗计划系统并行三维重建，结合食管钡餐造影及电子胃镜检查等多方面综合考虑后勾画GTV。原发瘤诊断标准为食管管壁厚度﹥0.5 cm或不含气食管腔直径﹥1.0 cm。转移淋巴结诊断标准为纵隔内淋巴结短径≥1.0 cm，气管食管旁沟、心包角淋巴结长径≥0.5 cm，腹腔淋巴结长径≥0.5 cm。靶区勾画标准：GTV包括食管原发瘤与转移淋巴结。CTV为原发瘤GTV轴向外扩0.8～1.0 cm，并根据解剖屏障进行适当修改，上下两端分别外扩1.5～2.5 cm，转移淋巴结GTV各方向均匀外扩0.5～0.8 cm。PTV为CTV各方向均匀外扩0.5～1.0 cm，同时勾画危及器官并要求剂量体积限制值。三维治疗计划系统能够自动计算出GTV体积，同时测量钡餐造影显示的食管病变长度、CT横断面上病变最大横径及GTV体积大小，采用统计分类方法结合局部控制、长期生存等，对该组病例进行GTV体积分级，选择出合适的GTV体积分级标准，再结合区域淋巴结转移情况进行临床TNM分期。全组患者均采用3D-CRT治疗，6 MV直线加速器实施，常规分割剂量1.8～2 Gy/次，1次/d，5次/周，处方剂量52～72 Gy（95%PTV体积），中位剂量61.2 Gy，其中50～59.9 Gy者191例，60～69.9 Gy者167例，≥70 Gy者17例。

3. 近期疗效与不良反应评价标准：近期疗效采用RECIST 1.1实体瘤疗效评价标准，急性放射性食管炎及急性放射性肺炎参照美国肿瘤放射治疗协作组和欧洲肿瘤治疗研究协作组(RTOG/EORTC) 诊断分级标准进行评价。

4. 统计学处理：采用SPSS 19.0统计软件，用Kaplan Meier法计算生存率，Log-rank法检验差异和单因素生存分析，多因素分析采用Cox回归模型并用Enter筛选法。P＜0.05为差异有统计学意义。

1. 随访与生存：随访自开始放疗之日起计算截止2015年4月底，失访16例，中位随访期20个月（范围1.5～112个月），随访率为97.7%。全组1、3、5年生存率分别为70.8%、31.6%、18.3%，中位生存期20个月；局部控制率分别为72.5%、48.1%、41.9%，中位局部控制时间 33.3个月。

2. GTV体积临床分期标准对预后的影响：T分期参考既往GTV体积分期标准^{[1, 2]}，本研究采用的GTV体积大小分界值为≤30、31～50、51～100、＞100 cm³，分别对应T₁、T₂、T₃、T₄，各期间生存率比较发现，T₃与T₄期差异无统计学意义（P>0.05）。N分期采用三分类法^[3]，其中N₀期378例（53.9%），N₁期235例（33.5%），N₂期88例（12.6%），3期间比较生存差异有统计学意义（χ²＝48.221，P＜0.05），见表1。临床TNM分期：在T分期基础上结合N分期标准，即N₁时下降1期，N₂时下降2期的原则，将701例食管癌进行TNM分期，伴有远处转移者全部归入Ⅳ期，结果Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期1、3、5年生存率见表1和图1，发现Ⅲ期与Ⅳ期比较生存曲线，差异无统计学意义（P>0.05）。

表1()

表1 根治性放疗食管癌患者应用GTV体积临床分期标准下生存率的比较

表1 根治性放疗食管癌患者应用GTV体积临床分期标准下生存率的比较

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图1 根治性放疗食管癌患者按GTV体积标准临床TNM分期后各期生存曲线

3. 以GTV体积为基础的临床分期标准的改进和评估：根据上述GTV体积大小分级后再结合原发瘤对周围组织器官的侵及程度(如大气管及支气管受侵、椎前三角消失、主动脉夹角≥90°等)，规定若存在侵及者则将其GTV体积分级下降1级（由T₁降为T₂，T₂降为T₃，T₃降为T₄），依此标准全组患者T分期亦分为4期（表1和图2），可见各期分布比例均衡，各期生存率差异有统计学意义（χ²＝59.702，P<0.05）。此时N分期仍然采用三分类法（N₀，N₁，N₂），将该GTV体积T分期与该N分期结合，提出了新的临床TNM分期标准即Ⅰ期：T₁N₀M₀；Ⅱ期：T₁N₁M₀、T₂N₀M₀；Ⅲ期：T₁N₂M₀、T₂N₁M₀、T₃N₀-1M₀、T₄N₀M₀；Ⅳ期：T₂N₂M₀、T₃N₂M₀、T₄N_1-2M₀、任何M₁。按此标准全组患者分为4期，各期1、3、5年生存率和曲线分离度见表1和图3，差异有统计学意义（χ²＝82.577，P<0.05）。

图2()

图2 根治性放疗食管癌患者按GTV体积结合外侵行T分期后的生存曲线

图3()

图3 根治性放疗食管癌患者以GTV体积结合外侵及N分期的TNM分期各期生存曲线

4. 近期疗效与不良反应及其影响因素：全组701例患者治疗后近期疗效为完全缓解（CR）者189例（26.9%），部分缓解（PR）者为479例（68.3%），未缓解（NR）者为33例（4.7%），3组患者生存差异具有统计学意义（χ²＝89.446，P<0.05），见图4。全组中≥2级急性放射性食管炎者226例(32.2％)，与0～1级食管炎者比较，两组生存差异无统计学意义（P>0.05)，而≥2级急性放射性肺炎者100例(14.3％)，其预后较0～1级肺炎者有明显差异（χ²＝7.971，P<0.05)。Cox多因素分析显示，近期疗效、声嘶症状、GTV体积、T分期、N分期、临床TNM分期、急性放射性肺炎为独立性预后因素，见表2。

图4()

注：CR.完全缓解； PR.部分缓解； NR.未缓解 图4 根治性放疗食管癌患者不同近期疗效的生存曲线

表2()

表2 根治性放疗食管癌患者Cox多因素分析

表2 根治性放疗食管癌患者Cox多因素分析

目前，食管癌的分期标准仍是以基于术后病理的UICC TNM分期为标准，对于大量未经手术切除、非手术治疗的中晚期食管癌患者，该分期标准的临床应用有极大的限制^[4]。尽管临床上超声内镜（EUS）能够比较准确地诊断出病变侵及管壁的层厚，但该方法应用也存在局限性^[5]。准确的临床分期不仅对治疗方案的选择至关重要，同时也是判定治疗效果及预后的重要指标。目前，非手术治疗食管癌的临床分期主要依据CT胸腹扫描、食管钡餐造影、EUS、PET-CT等方法^[6]，鉴于我国目前国情，临床工作中最常用的还是胸腹部CT扫描和食管钡餐造影,以及内窥镜病理检查。随着影像学技术和计算机技术的不断发展，CT扫描对食管癌疗前临床分期的诊断效果有所提高，程祝忠等^[7]报道多层螺旋CT扫描对于食管癌术前T分期、N分期的诊断敏感度分别为100%、80.0%，以CT为基础进行术前评估TNM的准确率为90.0%。亦有研究结果显示，CT扫描下显示的食管癌病变最大直径与病理T分期间存在正相关关系^[2]。而食管钡餐造影的优势在于清楚地显示食管黏膜中断、破坏情况，并能准确提供病变长度。王军等^[8]的研究显示，食管钡餐造影显示的病变长度与肿瘤的实际长度最为接近，较CT扫描所显示的更为准确。Eloubeidi等^[9]认为肿瘤长度是食管癌患者独立的预后因素。食管原发瘤GTV的勾画以CT图像为基础，参考食管钡餐造影确定准确的病变范围，充分利用三维适形治疗计划系统特有的体积计算功能，可以很容易获得原发瘤的体积，并且综合了CT扫描和食管钡餐造影的结果。近年来已有多位学者证实了GTV体积对食管癌患者生存预后的影响^{[1, 2, 10, 11, 12, 13]}。

本研究对701例根治性放疗的食管癌患者，按既往提出的GTV体积临床分期标准首先进行了T分期，结果与以往的研究结果类似：T分期中T₃与T₄期以及由此进行的TNM分期中的Ⅲ期与Ⅳ期的生存曲线均不能明显分开^{[1, 2]}。本研究参考了一些食管癌临床分期标准^{[3, 14, 15]}，除GTV体积外，还将原发瘤局部对周围组织器官（如大气管、支气管、椎前三角、主动脉、心包等）的侵及程度纳入到T分期中综合考虑，克服了将GTV体积作为T分期标准唯一因素的缺陷，进行整组病例T分期新标准的探讨，结果发现T₁、T₂、T₃、T₄ 4条生存曲线分离度很好，之间没有交叉重叠，每两条曲线间差异均有统计学意义。在此新T分期标准下，同样结合区域淋巴结转移N分期的三分类法与既往研究一致，由此产生的TNM临床分期中各期患者所占比例Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分别为16.3%、20.7%、32.4%、30.7%，显示比例相对均衡，其对应的1、3、5年生存率也存在显著差别，并且每相邻的两期之间也相差很大，提示该分期标准对非手术治疗食管癌患者预后评估的价值高且比较准确。

初步认为，结合我国目前国情和食管癌患者特点，如多数食管癌患者经济条件差，以致PET-CT不能广泛应用，部分狭窄严重者EUS通过受限，就诊时大多数已为中晚期，失去了手术机会。以CT扫描结合内窥镜和食管钡餐造影为基础的GTV勾画和准确的体积计算，对这些非手术治疗的中晩期患者已进行了近10多年临床分期的系列探讨和研究，尤其随着三维适形调强技术的广泛临床应用，发挥治疗计划系统特有的体积计算功能，用于食管癌临床T分级的界定有很好的优势。特别适合于放疗医师进行非手术治疗食管癌临床分期标准的探讨和界定，有较好的临床应用价值和推广意义，当然还需要大宗病例及多中心协作的进一步研究与验证。