随着三维适形调强放疗技术的广泛应用,中晚期食管癌放疗疗效得到明显改善,但病变局部复发仍然是放疗后最主要的失败原因^[1]。针对局部区域失败与靶区所接受的照射剂量和剂量体积的关系,既往多数报道认为,放疗后局部区域复发多在照射野内,主要在食管病变局部复发^{[2, 3, 4]}。因此,强调通过提高局部剂量来改善局部控制率,但病变局部剂量的提高有一定的限制。为此,本研究对244例不同靶区范围放疗后患者的相关资料进行回顾性亚层分析,探讨食管病变局部复发与受照剂量及剂量体积之间的关系,为规范治疗计划设计、改善局部治疗效果提供临床依据。

资料与方法

1.入组条件:2006年1月至2011年12月于本院行根治性三维适形(3D-CRT)或调强放疗(IMRT)的食管癌患者,进流食或半流食,KPS评分≥70,经组织或细胞学病理证实,无食管出血、穿孔征象,无严重内科疾病,治疗前除外远处转移者入组。

2.临床资料:共入组244例患者,其中,男159例,女85例;年龄40~89岁,中位年龄66岁;鳞癌231例,腺癌1例,小细胞癌12例。按照2009年中国非手术治疗食管癌临床分期草案进行分期^[5],Ⅰ期48例,Ⅱ期66例,Ⅲ期130例。根据是否行食管淋巴引流区预防照射分为预防野组(ENI)102例和累及野组(IFI)142例。

3.三维重建及靶区勾画:采用多层螺旋CT模拟定位,扫描图像传输至治疗计划系统(TPS)进行三维重建,结合食管钡餐造影、内窥镜、超声内镜或PET-CT等结果,于CT图像上进行肿瘤靶区及危及器官的勾画。食管原发瘤诊断标准:食管管壁厚度≥0.5 cm或不含气食管腔直径﹥1.0 cm,食管壁局限性或全周性增厚。转移淋巴结诊断标准:纵隔内淋巴结短径≥1.0 cm,气管食管旁沟、心包膈角淋巴结直径≥0.5 cm,腹腔淋巴结直径≥0.5 cm。按照相应靶区勾画范围分别勾画累及野靶区及淋巴引流区预防野靶区^[6]。

4.处方剂量:IFI组要求95%PTV或95%PTVnd处方剂量58~66 Gy。ENI组前程予95%PTV1(淋巴引流区预防野)处方剂量46~52 Gy,后程缩野至PTV加量58~66 Gy,中位剂量为60 Gy。

5.放射治疗计划的参数评估:通过治疗计划系统计算各靶区体积和危及器官所接受的照射剂量和剂量体积参数。具体观察指标包括:

(1)剂量参数:GTV、CTV、PTV、CTV1、PTV1所得到的最大、最小、平均剂量(D_max、D_min、D_mean)及98%、95%、50%、2%的靶区体积所得到的照射剂量(D_98%、D_95%、D_50%、D_2%)。

(2)体积参数:GTV、CTV、PTV分别接受60、55、50 Gy照射剂量的体积占该靶区体积的百分比(V₆₀、V₅₅、V₅₀),淋巴引流区预防照射野的CTV1、PTV1所接受50、45 Gy照射剂量的体积占该靶区体积的百分比(V₅₀、V₄₅)。

6.食管病变局部复发的确诊及生存时间的确定:放疗结束后6个月内病变局部失败者为未控,6个月以上病变局部失败者为复发,二者均有胃镜活检病理证实。生存时间从接受放疗之日开始计算,截止到死亡、失访或事件发生。

7.统计学处理:结果用±s表示。采用SPSS 13.0软件包,生存分析采用Kaplan-Meier法,两组计量资料间均数比较采用独立样本的t检验,计数资料采用χ²检验或精确概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.生存分析:至2013年12月底,随访时间4.7~93.3个月(中位随访时间26个月),失访4例,随访率98.4%。全组患者1、3、5年局部控制率分别为65.5%、43.3%、39.0%;1、3、5年总生存率分别为68.4%、32.3%、21.6%,见图1。

图1()

图1 全组患者的局部控制率和生存率曲线

2.食管病变局部失败的剂量学分析:全组244例患者放疗后共失败165例,127例为局部区域失败,对其中47例临床资料和治疗计划数据完整且经病理证实确有食管病变局部复发者进行研究(ENI组17例,IFI组30例),从未失败患者中筛选未出现食管病变局部未控或复发的50例(ENI组28例,IFI组22例)与其比较,结果显示,两组患者临床资料基本相似,差异无统计学意义(P>0.05),并且该两组患者的各靶区体积所接受的照射剂量、[JP2]剂量体积参数差异亦无统计学意义(P>0.05),见表1~表3。将ENI组内复发者17例与无复发者28例进一步比较,两组各靶区体积的照射剂量、剂量体积参数间差异亦无统计学意义;IFI组内复发者30例与无复发者22例进行比较,发现复发者GTV、CTV、PTV接受60 Gy照射的靶区体积均低于90%,显著低于无复发者(t=-2.08、-2.19、-2.08,P＜0.05),见表4。

表1()

表1 食管病变局部复发组与无复发组的剂量参数比较

表1 食管病变局部复发组与无复发组的剂量参数比较

表2()

表2 食管病变局部复发组与无复发组的剂量参数比较(±s)

表2 食管病变局部复发组与无复发组的剂量参数比较(±s)

表3()

表3 食管病变局部复发组与无复发组的体积参数比较(±s)

表3 食管病变局部复发组与无复发组的体积参数比较(±s)

表4()

表4 ENI和IFI照射食管病变局部复发组与无复发组剂量体积的比较(±s)

表4 ENI和IFI照射食管病变局部复发组与无复发组剂量体积的比较(±s)

3. 食管病变局部失败的分层分析:当食管病变局部GTV＜30 cm³时,复发组CTV-D_98%、CTV-D_95%所接受的照射剂量明显低于无复发组(t=-2.24、-2.13,P＜0.05)。未同期化疗时,复发组CTV-D_98%、CTV-D_95%接受的照射剂量也明显低于无复发组(t=-2.07、-2.11,P＜0.05),见表5。

表5()

表5 食管病变局部复发组与无复发组剂量体积参数比较的分层分析(±s)

表5 食管病变局部复发组与无复发组剂量体积参数比较的分层分析(±s)

讨 论

三维适形调强放疗技术在临床已广泛应用,CT扫描模拟定位、三维重建的治疗计划系统不仅能准确地计算出病变靶区的剂量体积参数,对周围危及器官的耐受剂量也能够很好把握。在此精确放疗技术基础上,通过提高食管病变局部的照射剂量来提高疗效,但近两年研究结果显示,局部区域未控或复发仍然是食管癌根治性放化疗后失败的最主要原因^{[1, 2, 3, 4, 7]}。[JP+1]本研究分析244例食管癌行3D-CRT或IMRT患者的随访结果显示,局部区域失败率高达52.1%(127/244),与既往研究结果一致。Suh等^[8]对126例行同步放化疗的Ⅱ~Ⅲ期食管癌患者的治疗分析,发现剂量≥60 Gy者的2年局部控制率和无进展生存率分别为69%和47%,而＜60 Gy者分别为32%和20%,差异有统计学意义,多因素分析显示,60 Gy或更高剂量是影响局部控制和总生存的独立因素,并且高剂量并未增加治疗相关不良反应,由此建议对Ⅱ~Ⅲ期食管癌患者的放疗剂量应≥60 Gy,而非西方国家的标准治疗方案建议剂量为50.4 Gy,这与我国部分学者研究相似^[9]。当然,也有研究认为单纯提高放疗剂量对食管癌放疗后局部控制及生存的影响并不明显^[10],因此,在三维适形调强精确放疗年代,60 Gy以上的处方剂量照射后最常见的失败部位仍然是在GTV内,放疗疗效是否存在剂量-效应关系仍有待进一步研究。

本研究给予的处方剂量58~66 Gy,中位剂量60 Gy,对各治疗靶区的剂量和剂量体积参数比较,发现食管病变局部复发者与无复发者各靶区所接受的照射剂量并无明显差异。进一步分层分析发现,累及野照射时,食管病变局部复发者接受60 Gy照射的靶区体积(GTV、CTV、PTV)均显著低于无复发者,且60 Gy照射体积均小于各个靶区总体积的90%,说明10%以上靶区体积的漏照是放疗后未控或复发的危险因素,该研究结果证实了国际辐射单位与测量委员会(ICRU)报告所要求的95%PTV体积接受处方剂量,提示治疗计划的设计应考虑剂量和体积双重因素。

食管癌的照射范围是否会影响局部控制仍存在很大争议,选择性淋巴引流区预防照射能否获益？本课题组前期研究发现,食管胸中下段癌和无淋巴结转移者,给予淋巴引流区照射后局部控制和长期生存均能获益^[6]。也有相当部分学者认为食管癌根治性放疗后最常见的失败部位仍然是病变局部的未控或复发,推荐仅行累及野照射即可^{[11, 12, 13]}。易金玲等^[14]从剂量学角度研究扩大野照射时GTV所接受的剂量,以及100%、95%、90%的处方剂量所包绕的GTV体积均高于累及野照射,且扩大野照射包括了淋巴引流区,结果显示扩大野照射可明显降低区域复发率。姬凯等^[15]评估了N₀期胸段食管癌累及野放疗时淋巴引流区接受的不经意照射剂量,结果显示,绝大部分高危引流区的中位平均剂量、等效均匀剂量均≥40 Gy,中位V₄₀≥85%、V₅₀≥75%,这样较高的不经意照射剂量可能对控制亚临床病灶发挥了一定作用。本研究中,ENI组食管病变局部失败率为37.8%(17/45),IFI组为57.8%(30/52),差异无统计学意义(P>0.05),[JP+1]但百分数值上可见存在明显差异。进一步比较ENI和IFI组的剂量和体积参数,发现IFI组中复发者的体积参数GTV-V₆₀、CTV-V₆₀、PTV-V₆₀均显著小于无复发者,很可能累及野照射时肿瘤靶区边缘存在低剂量区或漏照区而导致复发,而ENI的实施使GTV、CTV、PTV内的剂量分布更均匀,相应靶区体积接受的处方剂量和剂量体积会更高。ENI照射方式能否通过提高各靶区边缘的处方剂量体积降低局部未控或复发尚待进一步深入研究。

随着个体化治疗的开展,将影响预后的不同因素进行分层分析,结果发现食管病变局部GTV＜30 cm³时,复发者CTV受照射剂量明显低于无复发者,提示对于食管原发瘤体积偏小的早期病变,合理的照射范围和足够的处方剂量对于控制病变局部复发非常重要,与早前的报道结果相似^[16]。同样发现接受单纯放疗的患者,食管病变局部复发者靶区接受的照射剂量也明显低于无复发者,而结合应用化疗时未见明显差异,这从另一方面说明了同期化疗能增加放疗敏感性,病变局部控制对总剂量的依赖性降低,这也正符合RTOG 8501等系列根治性放化疗的研究结果。

初步认为,食管癌根治性放化疗中,淋巴引流区的预防照射可使治疗靶区体积获得较累及野更高的处方剂量和更大的处方剂量体积,有可能会降低食管病变局部未控或复发,进而提高局部控制率。尤其对食管原发肿瘤偏小、分期偏早的以及未结合应用化疗的患者,可能会从淋巴引流区预防照射中获益更大。