2015, Vol. 35
2. 吉林大学第一医院介入治疗科, 长春 130021;
3. 吉林大学第一医院泌尿系统诊治中心, 长春 130021;
4. 吉林大学第一医院肿瘤中心, 长春 130021;
5. 温州医科大学;
6. Departments of Pediatrics, Radiation Oncology and Pharmacology & Toxicology, The University of Louisville
目前,在糖尿病及糖尿病心血管合并症的预防和治疗领域仍旧缺乏一种行之有效的,特别是无创的治疗手段。低剂量辐射(low dose radiation,LDR)的生物学效应,包括兴奋效应及适应性反应,已被众多学者报道。低剂量辐射所介导的适应性反应不仅仅能够保护机体避免在持续大剂量辐射之后的损伤,还能交叉抵御由于非电离辐射引起的氧化应激损伤。目前已知氧化应激损伤在糖尿病及其合并症的发生机制中占有重要的地位。早期研究显示,低剂量辐射对于药物引起胰岛功能受损而导致的糖尿病有明显的保护作用。最近发现,低剂量辐射对于应用链脲佐菌素所介导的1型糖尿病所合并的糖尿病慢性合并症,包括糖尿病肾病、糖尿病心肌病变及糖尿病慢性皮肤损伤均具有显著的预防作用。不仅如此,低剂量辐射对于糖尿病皮肤损伤还具有明显的促进改善皮肤修复的作用。究其机制,都是与低剂量辐射能够提高内源性拮抗氧化物的水平及可能促进干细胞的动员密切相关。在常规用药都不能发挥作用的糖尿病肾病患者合并肾功能不全的时候,低剂量辐射可作为一种令人振奋的无创的全新医学策略来解决这个问题。
一、低剂量辐射的生物学效应自100余年前伦琴发现X射线以来,高剂量电离辐射对机体的细胞毒性效应早为人所知。电离辐射对人体的影响,多年来一直沿用的是线性无阈(linear no threshold,LNT)理论[1]。LNT理论认为,任何剂量、甚至很小的剂量都是有害的,并随着剂量的提高其危害呈线性增加。1961年,Henry[2]首先提出低剂量辐射对机体可能是无害的。1982年,Luckey[3]提出,适宜的低水平辐射可能对人体产生有益作用。1986年联合国原子辐射效应科学委员会(UNSCEAR)报告对低剂量辐射明确定义为:就人体照射而言,低水平辐射指剂量在0.2 Gy以内的低传能线密度(LET)辐射或0.05 Gy以内的高LET辐射,同时剂量率在0.05 mGy/min以内的辐射[4]。
半个世纪以来,大量的实验数据表明,同高剂量辐射相比,低剂量辐射具有明显不同的生物学效应,甚至是截然相反的反应,主要表现在低剂量辐射的兴奋效应、适应性反应、交叉适应性反应方面。越来越多的证据表明,低剂量辐射能够有效地促进生长发育、提高繁殖能力、增强免疫功能等[5, 6, 7, 8, 9]。
已经证实,LDR可以促进DNA、RNA和蛋白质的合成并提高DNA修复能力,增加细胞抗氧化应激的功能,延长细胞生存寿命,提高机体的免疫修复能力。Calabrese[10]将LDR诱导的辐射兴奋效应或适应性反应用于医疗或其他方面,并进行了探讨。LDR治疗非霍奇金淋巴瘤非常有效[11]。Richaud等[12]证实,LDR用于大部分患者疗效满意,尤其是滤泡性淋巴瘤,其疗效机制可能与LDR在造血系统中免疫兴奋效应有关。照射后平均生存期为88个月,无任何急性非淋巴瘤性白血病或骨髓发育不良症状。老年性痴呆是由于神经元氧化损伤而导致细胞减少,LDR可以增强大脑的抗氧化能力[13]。人类流行病学资料表明,与正常对照相比,高本底辐射区的人群表现出了较低的老年性痴呆的发生率[14]。这些结果可能与LDR具有保护大脑防止细胞损伤有关。王冠军等[15]认为低剂量辐射对于造血系统不仅具有显著的兴奋效应,同时还能增强红细胞免疫功能。同时,Li等[16]的研究也证实了LDR对于造血系统的兴奋效应,可以促进骨髓造血干/祖细胞的增殖以及向外周血的动员。
适应性反应是指机体预先经低剂量辐射作用后能产生对其后遭受的较大剂量的攻击产生抗性。自从Olivieri等[17]1984年报道通过低剂量3H-TdR作用于人外周血淋巴细胞诱导其对继后较大剂量X射线的抗性,并首次提出LDR诱导适应性反应后,对电离辐射的适应性反应现象已为其他许多学者以不同的实验模式在多种细胞中观察到,如人淋巴细胞、中国仓鼠V79细胞、兔淋巴细胞、C3H10T1/2鼠胚细胞、肝瘤细胞、成淋巴细胞AHH-1细胞系、T细胞白血病系及人仓鼠杂交细胞等[18]。
在信号系统的研究过程中,发现低剂量辐射能够激活某些信号传递系统,促进与辐射耐受相关的基因以及基因产物的形成。低剂量辐射可激活蛋白激酶c(PKC)的活性,抑制PKC可阻断适应性反应发生,而PKC是细胞信号转导通路的关键酶,适量PKC激活物可诱导对相对高剂量照射的免疫耐受[19]。Chen等[20]结果显示,小鼠在低剂量全身照射(LD-WBI)后胸腺细胞保护性蛋白明显增高,达到保护放射诱导的DNA或细胞膜损伤的目的。
二、糖尿病及糖尿病合并症的现状2013年11月14日,世界糖尿病联盟的官方数据显示,全球糖尿病患者人群已达到3.82亿。截至2013年,全球有1/4的糖尿病患者在中国,有1/10的成年人患有糖尿病,一半以上的人处于糖尿病的前期状态[21]。1型糖尿病是由于胰岛细胞的功能受损,胰岛素的绝对缺乏导致;2型糖尿病则是由于胰岛素的相对不足或胰岛素的抵抗所引起。二者共同的特点是长期慢性高血糖,同时伴有蛋白质及脂肪代谢失调。研究表明,慢性高血糖导致机体多个系统的生理功能发生不同程度的病理学改变。糖尿病慢性合并症主要分为两大类,以动脉粥样硬化为表现的糖尿病大血管病变,及新生微血管形成为代表的糖尿病微血管病变,包括糖尿病视网膜病变、糖尿病肾脏病变、糖尿病心肌病变及糖尿病足等。这已成为糖尿患者致死致残的重要原因[22, 23]。
经典糖尿病并发症的发病机制包括:多元醇途径、糖基化终末产物(AGE)途径、蛋白激酶c(PKC)激活途径和己糖胺途径。Brownlee[24]提出了糖尿病并发症的统一机制学说:上述各经典机制可能均是在高糖情况下,线粒体呼吸链中氧自由基生成过多,即氧化应激导致的结果。糖尿病患者易合并多种合并症,其中很重要的一个原因就是氧化应激损伤[25, 26, 27]。高血糖通过多种机制(葡萄糖氧化、刺激多元醇等)促进活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生,损伤线粒体,导致细胞色素C(Cyt C)的释放,并激活凋亡蛋白酶Caspase-3等物质,使细胞发生凋亡,由其引发的氧化应激在糖尿病病理形成中起着关键的作用。在糖尿病患者机体内,高血糖通过许多机制(葡萄糖氧化、刺激多元醇等)促进ROS的产生,同时过多的自由基消耗了抗氧化酶,导致抗氧化酶活性下降,抗氧化酶活性下降又会导致糖尿病大鼠机体清除自由基能力减弱,ROS产生增多后生成大量的丙二醛(MDA)。MDA是脂质过氧化物的最终产物,具有强交联性,能与含游离氨基的蛋白质和核酸等交联,形成Schiff碱,以干扰蛋白质、核酸及细胞的功能[28, 29],使可致血管基膜增厚、生物膜变性、细胞突变、衰老或死亡。
LDR可增强机体抗氧化应激能力。所谓氧化应激,是指体内ROS 的产生和抗氧化防御体系之间失衡,从而导致组织损伤的一种状态。这些ROS包括过氧化氢、超氧阴离子和羟自由基。ROS的形成是机体许多生化反应过程中不可避免的副产物,在正常情况下机体有一系列抗氧化防御体系,抵抗ROS对机体的损害,当ROS产生过多或抗氧化防御能力减弱,ROS对组织的损害就会发生导致组织和细胞一系列的损害。氧化应激在糖尿病的发生及其并发症中起着关键作用 而LDR具有显著的增强机体抗氧化应激能力。例如,Yamaoka等[30, 31]进一步证实,LDR可显著增加肝脏、脾脏、大脑和睾丸等组织中内源性抗氧化物的含量,如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、谷胱甘肽还原酶(GR)等,这些抗氧化物进一步抑制了这些组织器官的氧化损伤。基于此,推测LDR有可能具有预防及治疗糖尿病的作用。
三、低剂量辐射在糖尿病领域的预防及治疗1995年,Takehara等[32]发现LDR可显著抑制四氧嘧啶(alloxan,ALX)诱导的糖尿病,能够明显降低ALX介导的糖尿病大鼠的血糖。
Takahashi等[33]在非肥胖糖尿病小鼠(non-obese diabetes,NOD)的研究中,分别给予0.25、 0.5、1.0和2.0 Gy γ射线照射,唯有0.5 Gy组剂量照射的保护效应最为明显。不仅如此,LDR与糖尿病的发病时间间隔很可能是决定其保护性效应及拮抗作用的重要影响因素。实验表明,NOD小鼠中60%于第15周开始发生糖尿病,而在第12、13及14周应用LDR照射的NOD小鼠,发病率显著降低,其中第13周开始接收LDR照射的组仅有10%的发病率。降低的血糖以及增高的血浆胰岛素水平显示,LDR对于糖尿病胰岛β细胞具有明显的保护作用[33]。
Sakai等[34]的研究显示,在自身免疫糖尿病C57BL/6小鼠的研究过程中,持续给予0.7 mGy/h γ射线照射的小鼠组尿糖含量明显降低、肿瘤出现延迟、小鼠生存时间延长及生存状态明显改善,未接收低剂量照射组的小鼠则无类似改变。Tsuruga等[35]研究显示,给予2型糖尿病db/db小鼠低剂量辐射,能刺激胰岛素分泌,保护胰岛细胞的功能,降低血糖。这些文献表明,LDR对于细胞毒性药物诱导的糖尿病小鼠及自身免疫的糖尿病小鼠均具有明显的保护作用。
四、低剂量辐射对于糖尿病慢性合并症的预防及保护作用1. LDR在糖尿病肾病中的保护作用:已经证实,氧化应激反应在糖尿病肾病的发生机制中发挥着重要的作用[36, 37, 38]。2009年,Zhang等[39]报道了LDR在糖尿病肾病领域的研究。应用链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)于C57/6J小鼠,制备1型糖尿病小鼠模型,分别在2、4、8、12和16 周,给予25 mGy的照射。结果显示,和未接受照射的组相比,接受LDR的小鼠尿蛋白含量明显降低,尿肌酐则有明显增高,同时包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、白介素-18(IL-18)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)以及纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1 )等肾纤维化指标均有增高,而未接受LDR组则没有这样的病理学变化。该研究提出了LDR通过拮抗氧化应激、逆转肾纤维化、抑制肾脏的炎症反应的机制,保护糖尿病肾病的进展。
这项研究得到了印度学者Pathak和Khanduja[40]的高度评价,认为第1次系统而详尽地报道了全身多种小剂量照射X射线能够明显的抑制糖尿病所介导的全身及肾脏炎症反应,肾脏的氧化应激损伤最终导致的肾脏功能失调以及肾脏的纤维化。数据表明,糖尿病小鼠经过不同剂量(累积效应分别为0.175 Gy/ 2周和0.35 Gy / 4周)的照射后,无论是血糖浓度,还是尿中的微量白蛋白含量以及其他的细胞因子,均恢复到接近正常的水平。不仅如此,同时观察了全身低剂量照射对于糖尿病小鼠的胰腺组织和肾脏组织的长期影响。这势必将为现有的知识架构提供分子水平的参考。
而后,Cheng等[41]通过对于C57/B6J糖尿病小鼠全身给予12.5、25和50 mGy的隔日1次辐照,累积时间分别为4周和8周,观察低剂量辐射对于糖尿病肾脏损害的影响,发现低剂量辐射能够显著改善糖尿病肾病所引起的尿肌酐的减低及微量白蛋白的增加,逆转CTGF、IV 胶原及纤维连接蛋白的增加所导致的肾脏纤维化的进程。结果表明,连续隔日照射12.5 mGy的照射剂量持续8周,是最优质的治疗策略。为了验证低剂量辐射在2型糖尿病所导致的糖尿病肾病发病过程中的治疗作用,应用高脂喂养及STZ单次注射的方式制备2型糖尿病小鼠模型。在持续给予高脂喂养的同时,分别给予小鼠25、50及75 mGy的全身照射,持续时间分别为4周或8周。在不同的时间点,分别检测肾脏的重量、肾功能、血糖水平的变化以及评估胰岛素抵抗,同时检测的还有血脂谱的变化、炎症反应、氧化应激及肾脏纤维化的病理指标。结果显示,LDR能够显著改善2型糖尿病肾病的疾病进展,进一步得出的结论是LDR能够有效改善脂代谢的紊乱,以及脂代谢紊乱所后续的脂毒性所伴发的胰岛素抵抗以及炎性反应,缓解氧化应激损伤[42]。
2. LDR在糖尿病引起其他器官合并症中的保护作用:不仅糖尿病肾病,LDR在糖尿病引起的其他器官合并症中的保护作用也有多位研究者进行了相关的报导。例如,Kang等[43]的研究中,应用STZ建立了糖尿病大鼠的模型,分别给予0.01、0.1、1和10 Gy的照射后,应用免疫组织化学的方法,对大鼠海马齿状回进行了BrdU、Caspase-3及TUNEL染色等细胞增殖及凋亡水平的检测。结果显示,低剂量辐射能够改善糖尿病引起的大脑海马齿状回的神经元合成障碍。
Zhao等[44]在对雄性1型糖尿病大鼠生殖系统损伤的研究中发现,与糖尿病组相比,接受LDR照射的糖尿病大鼠血清及睾丸中的MDA含量及一氧化氮(NO)水平均明显降低,生精细胞的凋亡率也降低,表明LDR在糖尿病所介导的生殖系统损伤中,具有拮抗氧化应激,提高抗氧化能力,保护生殖的作用。Zhang等[45]的研究显示,在给与C57BL/6J糖尿病小鼠全身照射25 mGy X射线后,LDR能够显著逆转糖尿病心肌病变所导致的病理损伤。
3. LDR在糖尿病皮肤损伤修复过程中的治疗作用:Guo等[46]不仅进行了LDR在预防糖尿病慢性合并症发病机制中的研究,又在LDR治疗糖尿病慢性合并症的领域进行了探索性的研究。例如,通过应用STZ建立了1型糖尿病大鼠模型,模拟了糖尿病皮肤损伤,在3周的时间内应用75 mGy X射线进行全身照射(照射频率:5次/周),分别在第5、10和15天进行愈合面积的评估。结果显示,与对照组相比,LDR具有显著的促进皮肤损伤修复的作用。同时,LDR能够明显的增加外周血循环中的内皮祖细胞的数量,促进皮肤损伤局部细胞的增殖以及新生血管的形成。
五、LDR预防和治疗糖尿病的可能机制1. LDR可以提高机体的拮抗氧化还原能力:氧化应激损伤在糖尿病及糖尿病合并症的发生发展过程中发挥着重要的作用,持续的高血糖通过诱导胰岛细胞的凋亡进一步加重氧化应激[47]。无论是T细胞介导的细胞炎症反应还是细胞毒性药物,包括链脲佐菌素(STZ)、四氧嘧啶(ALX),其引起的糖尿病的发生,均是由于ROS 和RNS的形成增多,最终引起胰岛B细胞的功能受损。越来越多的数据表明,LDR可以通过拮抗氧化应激反应,显著提高组织中内源性抗氧化剂的活性达到预防及治疗糖尿病的作用[42, 48, 49]。国外学者的研究表明,LDR可以显著增加肝脏、脾、脑及睾丸中的内源性抗氧化剂的水平,包括谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽还原酶、过氧化氢酶等的浓度,同时,这些抗氧化剂又可以进一步抑制器官的氧化应激损伤[30, 50, 51, 52]。Veeraraghavan等[49]的研究显示,LDR可以在小鼠的脑部及内脏之间通过对于NFκB-MnSOD交叉信号通路的表达上调,抑制氧化应激损伤。多项动物实验表明,过氧化物歧化酶-1(SOD-1)在糖尿病肾病中的表达明显降低[53, 54, 55, 56, 57],SOD-1的缺乏,会进一步加重糖尿病肾病的损伤[58]。同样,在充分外源补充了SOD-1后,糖尿病肾病的损伤又可以得到改善[59, 60]。Zhang等[48]研究显示,分别给予1型糖尿病肾病小鼠全身X射线25 mGy照射连续3 d,或者单次给予75 mGy X射线照射,能够显著增加SOD-1的表达及活性,显示低剂量辐射能够通过拮抗氧化应激反应,而改善糖尿病肾病的发生进展。
核因子Nrf2信号通路是目前发现的抵御外源性刺激和毒物的抗氧化应答反应的核心转录因子。LDR能够显著上调体内Nrf-2水平,激活AKT信号通路,促进SOD-1在肾脏的表达及活性,发挥改善肾功能,逆转肾脏的纤维化进程,预防糖尿病肾病的进展;通过提高血清及睾丸中的SOD及NO水平,减缓了糖尿病引起的生殖系统的损伤[41, 42, 44, 48]。
2. LDR可以通过兴奋效应促进多分化潜能干细胞的动员、增殖和归巢:Chen等[20]和Liu等[61]提出LDR可以促进骨髓干细胞的动员及增殖,王冠军等[15]已经证实,低剂量辐射对于造血系统不仅具有显著的兴奋效应,同时还能够增强红细胞免疫功能。同时,Li等[16]的研究也证实了LDR对于造血系统的兴奋效应,可以促进骨髓造血干/祖细胞的增殖以及向外周血的动员。本研究前期工作,Guo等[46]已经证实,LDR能够加速内皮祖细胞(EPC)在骨髓中的增殖以及向周围血循环中动员、迁移的能力,使外周血内皮祖细胞的数量和活性明显提高,通过整合及外分泌机制,EPC迅速向损伤局部迁移聚集,参与促进血管再生和损伤血管的再内皮化,快速缩短皮肤愈合的时间。
六、展望本研究前期工作主要集中于糖尿病及糖尿病合并症领域,尽管LDR预防DM发生及治疗DM并发症的机制仍不清楚,但可证实LDR可通过提高内源性抗氧化物的水平,增加机体抗氧化损伤的能力,参与机体的免疫调节等,刺激多分化潜能的干细胞在骨髓中的增殖并促使其在外周血液中动员及定向归巢的能力,及促进新生血管的形成等预防糖尿病的发生,延缓糖尿病并发症的进展及治疗糖尿病的合并症。
目前学术界对于辐射的兴奋效应及适应性反应以及辐射存在的致癌、致畸方面仍有很多的争议,可能还需要设计更加严密,更大规模的流行病学调查和研究进行佐证。应该清醒地意识到,就正如没有任何一种治疗的药物是完全没有不良反应的一样,如何正确评价LDR可能在临床治疗过程中的作用至关重要,不应该放弃任何一种可能的潜在的解释医学现象、缓解患者病痛、解决医学问题的策略。
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